Dynamique de l’évolution intra-patient du VHC par NGS - DUMAS - Dépôt Universitaire de Mémoires Après Soutenance Accéder directement au contenu
Mémoires Année : 2017

Intra-patient evolutionary dynamics of HCV by NGS

Dynamique de l’évolution intra-patient du VHC par NGS

Résumé

High throughput sequencing of rapidly evolving hepatitis C virus populations enables large-scale studies of within-host viral heterogeneity and resistance to antiviral treatment regimes that are commonly observed in clinical cases with chronic infections. While escape from direct antiviral drugs can be explained by resistance mutations in targeted genomic regions, the absence of response to dual therapies has remained less understood. In this study we implemented amplicon sequencing to survey genomic variation at the Core and NS5B regions of HCV over a period of 13 years for two patients followed for chronic hepatitis C at Grenoble-Alpes University Hospital. From samples obtained at several time points, we observed mixed infection by multiple HCV genotypes in patients. Genetic heterogeneity and sample composition analysis provided information about the changes in viral population over the course of clinical treatment, with NS5B experiencing a sharp increase in diversity after treatment initiation compared to baseline. Evidence for HCV population genetic structure was observed in each patient, occurring in divergent lineages in phylogenetic trees. These observations point towards diversifying selection occurring post-treatment, acting on standing genomic variation and maintaining high genetic heterogeneity during infection. Being associated with treatment efficiency, the results provide the first evidence for antiviral treatment inducing soft selective sweeps in chronically infected patients with multiple HCV genotypes.
Le séquençage haut débit des populations à évolution rapide du virus de l’hépatite C (VHC) permet des études à grande échelle de l’hétérogénéité virale intra-hôte et de la résistance aux traitements anti-viraux communément observée en infection chronique. Alors que l’échappement au traitement anti-viral direct peut être expliqué par des mutations de résistance dans des régions génomiques ciblées, l’absence de réponse à la bithérapie (interféron pegylé et ribavirine) reste moins comprise. Dans cette étude, nous avons réalisé un séquençage par amplicon pour étudier la variation génomique des régions Core et NS5B du VHC sur une période de 13 ans pour deux patients suivis pour hépatite C chronique. A partir d’échantillons obtenus à différentes dates, nous avons observé chez ces patients des infections composées de plusieurs génotypes du VHC. L’hétérogénéité génétique et l’analyse de la composition des échantillons a fourni des informations sur les changements dans la population virale au cours du traitement, avec NS5B qui a connu une forte augmentation de diversité après l’initiation du traitement. Des données supportant une structure génétique de population du VHC ont été observées chez tous les patients. Ces observations orientent vers une sélection diversifiante se produisant après traitement, agissant à variation génomique constante et maintenant une grande hétérogénéité génétique durant l’infection. Associés à l’efficacité du traitement, ces résultats fournissent la première preuve à l’occasion d’un traitement anti-viral d’induction de «réduction de variation sélective douce» («soft selective sweeps») chez des patients infectés chroniques avec plusieurs génotypes du VHC.
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dumas-01624390 , version 1 (26-10-2017)

Identifiants

Citer

Alban Caporossi. Dynamique de l’évolution intra-patient du VHC par NGS. Médecine humaine et pathologie. 2017. ⟨dumas-01624390⟩
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