Étude des « Topologically Associated Domains (TADs) » dans les anomalies du développement - DUMAS - Dépôt Universitaire de Mémoires Après Soutenance Accéder directement au contenu
Mémoires Année : 2017

Study of "Topologically Associated Domains (TADs)" in developmental defects

Étude des « Topologically Associated Domains (TADs) » dans les anomalies du développement

Résumé

The study of tridimensional organization of chromatin by Hi-C technology, derived from Chromosome Conformation Capture (3C), revealed chromatin domains named Topologically Associated Domains (TADs). Alterations of TADs can lead to several developmental defects. The interpretation of array Comparative Genomic Hybridization (array-CGH) used in routine for diagnosis of developmental defects can be difficult, with many Copy Number Variations (CNVs) of unknown significance. However, the effect of these CNVs on TADs has only recently been taken into account for this interpretation. During this work, 735 CNVs detected by array-CGH and initially considered of unknown significance have been reanalyzed, to determine if they can alter the TADs organization. Furthermore, a 3C protocol has been developed. The new interpretation has been performed using public data of Hi-C, epigenetic marks of the ENCODE project, and enhancers databases. This study found a possible alteration of TADs on 7 patients. The yield of this analyze (7/735), is similar to another study, and highlights that the disruption of TADs is probably an uncommon pathophysiological mechanism. Furthermore, the technical limits of array-CGH and public databases annotations are a barrier to the interpretation of the CNVs effect on TADs. If the study of TADs for diagnostic purpose is possible nowadays, especially on well-characterized locus, it is still a complex study, with the need of confirmation with in vitro techniques, such as 3C derived technologies.
L’étude de l’architecture tridimensionnelle de la chromatine par la technologie de Hi-C, dérivée de la Chromosome Conformation Capture (3C), a mis en lumière l’existence de domaines chromatiniens dénommés Topologically Associated Domains (TADs), dont l’altération peut être à l’origine d’anomalies du développement. La technique d’Analyse Chromosomique sur Puce à ADN (ACPA), utilisée en routine dans le diagnostic des anomalies du développement, se heurte à des difficultés d’interprétation, de nombreuses variations du nombre de copies (CNVs) ainsi détectées restant de signification inconnue. Cependant, l’effet de ces CNVs sur les TADs n’est que récemment pris en compte dans cette interprétation. Dans le cadre de cette thèse, 735 CNVs détectés par ACPA et initialement considérés comme de signification inconnue, ont été ré-analysés afin de déterminer si ceux-ci peuvent altérer l’organisation des TADs. Par ailleurs, la mise au point d’un protocole de 3C a été réalisée. Une nouvelle interprétation a ainsi été effectuée en utilisant différents jeux de données publiques d’expériences de Hi-C et de marques épigénétiques issues du projet ENCODE, ainsi que de différentes bases de données d’enhancers. Cette étude a mis en évidence une possible altération de TADs chez 7 patients. Le rendement de la ré-analyse de notre cohorte (7/735), concordant avec une étude similaire, montre que la perturbation de TADs par un CNV est probablement un mécanisme physiopathologique rare. De plus, les limites techniques de l’ACPA, ainsi que celles des annotations disponibles dans les bases de données publiques, sont autant d’obstacles à l’interprétation de l’effet des CNVs sur les TADs. Si l’étude des TADs dans le cadre du diagnostic apparait donc aujourd’hui comme possible, notamment pour les locus dont l’architecture est désormais caractérisée, celle-ci reste complexe, et nécessite une confirmation par des techniques in vitro telles que celles dérivées de la 3C.
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Dates et versions

dumas-01628629 , version 1 (03-11-2017)

Identifiants

  • HAL Id : dumas-01628629 , version 1

Citer

Aurelien Trimouille. Étude des « Topologically Associated Domains (TADs) » dans les anomalies du développement . Médecine humaine et pathologie. 2017. ⟨dumas-01628629⟩
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