Analyse de l’expression de PD-L1 par les carcinomes non à petites cellules pulmonaires et de CD103 par le microenvironnement tumoral : analyse clinique, histologique et immunohistochimique d’une cohorte de 70 patients traités par nivolumab et de 74 patients opérés d’un adénocarcinome pulmonaire - DUMAS - Dépôt Universitaire de Mémoires Après Soutenance Accéder directement au contenu
Mémoires Année : 2018

Analyse de l’expression de PD-L1 par les carcinomes non à petites cellules pulmonaires et de CD103 par le microenvironnement tumoral : analyse clinique, histologique et immunohistochimique d’une cohorte de 70 patients traités par nivolumab et de 74 patients opérés d’un adénocarcinome pulmonaire

Résumé

First part. Aims: PD-L1 expression is the only biomarker currently used to predict efficiency of immune checkpoint inhibitors but it is an imperfect and variable biomarker. Nivolumab demonstrated improved survival over docetaxel in patients who experience failure with platinum doublet therapy independently of PD-L1 expression. In the present study, we evaluated overall survival and response rate of patients who had advanced NSCLC treated with nivolumab in second line according to PD-L1 expression. Methods: PD-L1 expression was evaluated retrospectively in 70 pretreatment tumor-biopsy specimens, independently of histological type, with the SP142 scoring on tumor cells and immun cells (TC0 : PD-L1<1% ; TC1 1-4% ; TC2 : 5-49% ; TC3 ≥50% et IC0 : PD-L1<1% ; IC1 1-4% ; IC2 : 5-10% ; IC3 ≥10%). The antibody used is a monoclonal antibody anti-PD-L1 (E1L3N, Cell Signaling) with a Leica Bond III automat. Tumor microenvironment was also evaluated with antibodies anti-CD8 and anti-CD103. Results: PD-L1 was tested over 72,8% of patients with 41,4% TC0, 2,9% TC1, 17,1% TC2 et 11,4% TC3. Overall survival was not significantly different according to PD-L1 expression by tumor cells (p=0,203) or immun cells (p=0,662). The response rate was 88% with PD-L1 expression ≥50%, 48% with PD-L1= 1-49% and 36% with PD-L1<1% but they were not significantly different (p=0,069). Intratumoral immun cells CD103+ or CD8+ did not demonstrate improved survival or better response but CD103 was associated with PD-L1 expression. Conclusion: PD-L1 expression by tumor cells or immune cells don’t seem to influence overall survival or therapeutic response with nivolumab. SECOND PART AIMS PD-L1 was an imperfect biomarker. Therefore, biomarkers such as tumor mutation burden or tumor microenvironment were developed. In this second part, we evaluated histopronostic factors associated with PD-L1 expression and the value of intratumoral immun cells CD103+ or CD8+ as biomarkers. Methods: PD-L1, CD8 and CD103 expressions were evaluated retrospectively in 74 pretreatment tumor-chirurgical specimens of pulmonary adenocarcinoma. Histological type and realization of molecular analysis were selection criteria. We used the same scoring as the first part. Results: solid adenocarcinoma, tumor necrosis, mitosis and immune cells CD8+ were histopronostic factors associated with PD-L1 expression by tumor cells (p<0,001). A driver mutation seems to decrease PD-L1 expression. CD103+ immun cells were associated with PD-L1 expression by tumor cells (p=0,001) and immun cells (p=0,003) with a progressive increase. There isn’t CD103 heterogeneity expression and CD103 was easier to use in practice. Free-progression survival seems to be longer when PD-L1 expression decreases (p=0,0189). There is not significant difference according to CD103 or CD8 expression of intratumoral immun cells. Conclusion : intratumoral immun cells CD103+ is a promising biomarker. A larger study is needed to confirm this hypothesis and to find specific cut-offs.
Partie I. Objectifs : le caractère prédictif de l’expression de PD-L1 sur la réponse à l’immunothérapie anti-PD-1/PD-L1 est variable selon les molécules et les études. La prescription de nivolumab n’est pas conditionnée par l’expression de PD-L1 par les cellules tumorales selon l’AMM. L’objectif de cette partie était d’évaluer la survie globale et la réponse thérapeutique en fonction de l’expression de PD-L1 chez des patients traités en 2ème ligne ou plus par nivolumab pour un CBNPC métastatique ou avancé. Matériels et Méthodes : nous avons analysé rétrospectivement le statut PD-L1 par immunohistochimie sur une cohorte de 70 biopsies pulmonaires de patients atteints d’un CBNPC indépendamment de leur sous-type histologique. L’expression de PD-L1 était évaluée selon le score utilisé dans les études du SP142 sur les cellules tumorales avec CT0 : PD-L1<1% ; CT1 1-4% ; CT2 : 5-49% ; CT3 ≥50% et sur les cellules immunes avec CI0 : PD-L1<1% ; CI1 1-4% ; CI2 : 5-10% ; CI3 ≥10%. L’anticorps utilisé était l’E1L3N de Cell Signaling sur automate Leica Bond III. Nous avons également exploré l’environnement tumoral des populations immunes CD8+ ou CD103+ avec le même scoring que celui utilisé pour PD-L1 sur les cellules immunes. Résultats : le statut PD-L1 n’a été réalisable que pour 72,8% des patients avec 41,4% de score CT0, 2,9% de score CT1, 17,1% de score CT2 et 11,4% de score CT3. Nous n’avons pas mis en évidence de différence statistiquement significative de survie globale en fonction du statut PD-L1 des cellules tumorales (p=0,2) ou des cellules immunes (p=0,662). Le taux de réponse n’était statistiquement pas différent selon l’expression de PD-L1 par les cellules tumorales. On note cependant que 88 % des patients présentant un statut PD-L1 supérieur ou égal à 50% avaient une maladie stable ou une réponse thérapeutique, contre 48 % lorsque le statut était inférieur à 1% et, 36% lorsque le statut était entre 1% et 49% (p=0,069). La densité du microenvironnement tumoral exprimant CD8 ou CD103 n’a pas montré d’impact sur la survie globale ou le taux de réponse. Cependant, une relation a été mise en évidence entre l’expression de PD-L1 par les cellules tumorales et la présence de cellules immunes intra-tumorales exprimant CD103. Conclusion : le statut PD-L1 des cellules tumorales ou immunes ne semble pas influencer la survie globale ou la réponse thérapeutique sous nivolumab. Partie II. Objectifs : PD-L1 ne semble pas être le biomarqueur le plus fiable pour prédire la réponse thérapeutique aux immunothérapies anti-PD-1/PD-L1. D’autres biomarqueurs sont évoqués dans la littérature avec notamment l’importance du microenvironnement tumoral immun. Nous avons étudié les facteurs histopronostiques associés à l’expression de PD-L1 par les cellules tumorales et immunes ainsi que la valeur, en tant que biomarqueur, du microenvironnement tumoral PD-L1+, CD8+ et tout particulièrement CD103+. Matériels et Méthodes : nous avons analysé rétrospectivement le statut PD-L1, CD8 et CD103 par immunohistochimie sur une cohorte de 74 patients opérés d’un adénocarcinome pulmonaire avec une répartition équilibrée des différents sous-types histologiques (acineux, lépidique, mucineux, papillaire et micropapillaire) et la présence d’une étude en biologie moléculaire. L’expression de PD-L1 sur les cellules tumorales ou immunes ainsi que l’expression de CD103 et CD8 ont été évaluées selon les mêmes scoring que ceux utilisés dans notre première partie. Résultats : les adénocarcinomes de sous-type solide, la présence de nécrose tumorale, la présence de plus de 5 mitoses pour 10 champs FG ou encore d’un infiltrat inflammatoire CD8+ dense, sont des facteurs liés à une expression plus fréquente de PD-L1 par les cellules tumorales (p<0,001). La présence d’une addiction oncogénique semble corrélée à une expression de PD-L1 plus faible (p=0,062). La présence de cellules immunes intra-tumorales CD103+ est liée à l’expression de PD-L1 par les cellules tumorales (p=0,001) et immunes (p=0,003) avec une tendance à l’augmentation progressive. Le CD103 ne présente pas d’hétérogénéité d’expression et semble plus facile d’interprétation et d’utilisation en routine. La survie sans progression est meilleure lorsque les cellules tumorales n’expriment pas PD-L1 (p=0,0189) tandis qu’il n’existe pas de différence en fonction de l’expression de CD103 par les cellules immunes intra-tumorales. Conclusion : l’expression de CD103 par les cellules immunes intra-tumorales semble être un bon reflet de l’expression de PD-L1 par les cellules immunes et tumorales. Une étude plus large permettrait de définir un scoring précis permettant de pallier l’hétérogénéité et les difficultés techniques liées à l’utilisation et l’interprétation de PD-L1 en le remplaçant par l’étude du microenvironnement intra-tumoral CD103+.
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Lisa Maloberti. Analyse de l’expression de PD-L1 par les carcinomes non à petites cellules pulmonaires et de CD103 par le microenvironnement tumoral : analyse clinique, histologique et immunohistochimique d’une cohorte de 70 patients traités par nivolumab et de 74 patients opérés d’un adénocarcinome pulmonaire. Médecine humaine et pathologie. 2018. ⟨dumas-01806274⟩
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