Étude de la toxicité de l'association BRAF et MEK inhibiteurs instaurée rapidement après un traitement par immunothérapie de type anti-PD1 dans le mélanome métastatique - DUMAS - Dépôt Universitaire de Mémoires Après Soutenance Accéder directement au contenu
Mémoires Année : 2017

Étude de la toxicité de l'association BRAF et MEK inhibiteurs instaurée rapidement après un traitement par immunothérapie de type anti-PD1 dans le mélanome métastatique

Résumé

Introduction : du fait des changements de pratique dans le mélanome métastatique (MM), les anti-PD1 sont parfois donnés en première ligne chez les patients (pts) BRAF-mutés et les thérapies ciblées (TC) BRAF-MEK inhibiteurs (inh) prescrites après ces derniers. Par ailleurs, certains pts ayant initialement progressé sous BRAF/MEK inh et traités ensuite par anti-PD1 sont de nouveau traités par BRAF/MEK inh devant un échec des anti-PD1. De ce fait, de plus en plus de pts reçoivent des BRAF/MEK inh après échec des anti-PD1, certains avec un bénéfice clair. Plusieurs observations nous on fait suspecter une sur toxicité de l’association BRAF/MEK inh lorsqu’ils sont prescrits rapidement après l’arrêt d’un traitement par anti-PD1. Nous avons souhaité étudier la toxicité de l’association BRAF et MEK inh instaurée rapidement après un traitement par immunothérapie de type anti-PD1 dans le mélanome métastatique. Matériel et méthodes : nous avons réalisé une étude rétrospective multicentrique, colligeant dans différents centres tous les cas de MM ayant reçu des BRAF/MEK inh dans les 2 mois suivant l’arrêt d’un traitement par anti-PD1, et recensant tous les cas d’effets indésirables de grades 3-4-5. Résultats : nous avons recueilli les données de 61 pts, dont 46 avaient déjà reçu des BRAF-MEK inh avant les anti-PD1. Les délais d’introduction des BRAF-MEK inh allaient de moins de 7 jours à 60 jours après l’arrêt des anti-PD1. Des effets indésirables (EI) de grade ≥3 ont été observés chez 33 pts (54%), comprenant 27 grades 3, 4 grades 4 et 2 grades 5. Le taux de toxicité de grade ≥3 sous BRAF/MEK inh dans cette étude semble proche de ceux publiés chez les patients n’ayant jamais reçu d’anti-PD1. La proportion d’EI grade ≥3 était similaire quelle que soit le délai entre la dernière cure d’anti-PD1 et le début de la TC, sans aucune tendance en faveur d’une sur toxicité en cas de switch plus rapide. Chez les 46 pts ayant précédemment reçu des BRAF-MEK inh, il n’y avait pas de différence pour les toxicités ≥3 lors du passage anti-PD1 vers BRAF/MEK inh entre les 9 patients qui avaient déjà fait une toxicité ≥3 lors de la première prise de BRAF-MEK inh, et les 37 autres qui n’en avait pas fait. Environ 15% des patients présentaient une atteinte multi-systémique définie comme l’association d’au moins deux évènements indésirables sévères avec atteinte d’au moins un organe noble. Un délai de switch court n’était pas associé au risque de présenter une atteinte multi-systémique. Conclusion : cette étude rétrospective multicentrique française ne peut conclure à une sur-toxicité de l’association BRAF/MEK inh prescrite rapidement après un anti-PD1. Il n’y a pas d’argument pour imposer un « wash-out » long après anti-PD1. Nous attirons l’attention néanmoins sur les cas de toxicités « multi-systémiques », dont la fréquence est mal rapportée dans la littérature, mais qui correspondent à une réalité de prise en charge. Le profil de toxicité est globalement plutôt en défaveur de l’association Vemurafenib + Cobimetinib par rapport à l’association Dabrafenib + Trametinib, ce qui est concordant avec la littérature en situation de traitement de première ligne. Les essais thérapeutiques randomisés de traitements séquentiels, nous permettront de mieux répondre à la question posée dans cette analyse. Il conviendra de rester très vigilants chez nos patients qui seront de plus en plus confrontés à ces séquences thérapeutiques.
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Citer

Gladys Guichard. Étude de la toxicité de l'association BRAF et MEK inhibiteurs instaurée rapidement après un traitement par immunothérapie de type anti-PD1 dans le mélanome métastatique. Sciences du Vivant [q-bio]. 2017. ⟨dumas-01877984⟩
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