Étude clinique et génétique des formes familiales de néphrose cortico-sensible à propos de 59 familles - DUMAS - Dépôt Universitaire de Mémoires Après Soutenance Accéder directement au contenu
Mémoires Année : 2018

Clinical and genetic analyzes of a large cohort of familial steroid-sensitive nephrotic syndrome

Étude clinique et génétique des formes familiales de néphrose cortico-sensible à propos de 59 familles

Résumé

Familial steroid-sensitive nephrotic syndrome (SSNS) is a rare condition. The disease pathophysiology remains elusive. However, bi-allelic mutations in the EMP2 gene were identified, and specific variations in HLA-DQA1 were linked to a high risk to develop the disease. Clinical data were analyzed in 59 SSNS families. EMP2 gene was sequenced in families with a potential autosomal recessive (AR) inheritance. Exome sequencing was performed in a subset of 13 families with potential AR inheritance. Two variations in HLA-DQA1 were genotyped in the whole cohort. Transmission was compatible with an AR (n=33) or dominant (AD-n=26) inheritance, assuming that familial SSNS is a monogenic trait. Clinical features did not differ between AR and AD groups. Intra-familial variability regarding the age at diagnosis was low in each group. All patients, including primary (n=7) and secondary-SRNS (n=13) were sensitive to additional immunosuppressive therapy. Both HLA-DQA1 variations were found to be highly linked to the disease (OR=4.34 and OR=4.89; p<0.001). Exome sequencing did not reveal any pathogenic mutation, nor EMP2 sequencing. Altogether, these results highlight the clinical and genetic heterogeneity in familial SSNS. Clinical findings sustain an immune origin, whatever initial steroid-sensitivity in all patients. The absence of variant shared by two families and the HLA-DQA1 variations enrichments suggest a complex mode of inheritance.
Le syndrome néphrotique cortico-sensible familial (SNCS) est une maladie rare. Des formes récessives liées à des mutations dans le gène EMP2 ont été identifiées et des variations spécifiques de HLA-DQA1 ont été associées à sa survenue. Les données cliniques de 59 familles de SNCS ont été analysées. EMP2 a été séquencé dans des familles avec une hérédité autosomique récessive (AR). Un séquençage de l'exome a été effectué chez 13 patients présentant une potentielle transmission AR. Deux variants HLA-DQA1 rapportés dans les formes sporadiques de SNCS ont été génotypés dans l'ensemble de la cohorte. Dans l'hypothèse d'une hérédité mendélienne, une transmission AR ou dominante (AD) était compatible chez 33 et 26 familles. Les caractéristiques cliniques entre les groupes AR et AD étaient similaires et la variabilité intra-familiale concernant l'âge au diagnostic était faible dans chaque groupe. Tous les patients, y compris ceux présentant un SNCR primaire (n = 7) ou secondaires (n = 13) étaient sensibles à un traitement immunosuppresseur. Les variations HLA-DQA1 étaient fortement liées à la maladie (OR = 4.34 et OR = 4.89; p <0.001). Le séquençage d'exome n'a pas révélé de mutation pathogène dans le sous-groupe étudié. Le séquençage ciblé de EMP2 n'a pas mis en évidence de mutation dans ce gène. Ces résultats soulignent l'hétérogénéité clinique et génétique du SNCS familial. Les résultats cliniques soutiennent une origine immunitaire et ce quelle que soit la sensibilité initiale des patients aux corticoïdes. L'absence de variant partagé par deux familles ainsi que la présence des variants fréquents dans HLA-DQA1, suggèrent une héritabilité complexe de la maladie.
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Citer

Guillaume Dorval. Étude clinique et génétique des formes familiales de néphrose cortico-sensible à propos de 59 familles. Médecine humaine et pathologie. 2018. ⟨dumas-01912822⟩
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