Anti-CD20 monoclonal antibodies immuno-monitoring in primary membranous nephropathy to guide personalized treatment - DUMAS - Dépôt Universitaire de Mémoires Après Soutenance Accéder directement au contenu
Mémoires Année : 2017

Anti-CD20 monoclonal antibodies immuno-monitoring in primary membranous nephropathy to guide personalized treatment

Intérêt de l’immuno-monitorage des anticorps monoclonaux anti-CD20 dans la Glomérulonéphrite extra-membraneuse primitive pour guider un traitement personnalisé

Résumé

Background: Rituximab (RTX), a murine 1 human chimeric monoclonal antibody (mAb) directed against the CD20, induced clinical remission in 60 to 80% of patients with primary membranous nephropathy (MN). However, mAb as RTX can induce immunogenicity, in a substantial number of patients, resulting in a Joss of efficacy oftreatment. ln this study, we aim to monitor RTX therapy in a cohort of patients treated for primary MN and to assess wh ether new humanized and fully-human antiCD20 mAbs could be a therapeutic alternative.
Materials and methods: we measured rituximab levels and anti-RTX antibodies at month 3 and month 6 by ELISA in 22 MN patients treated by lg DO and 015 by RTX. We studied anti-CD20 mAbs B cells cytotoxicity in presence or absence ofanti-RTX antibodies. Tested anti-CD20 mAbs were: RTX, ocrelizumab (OCRE) and obinutuzumab (OBI) (humanized anti-CD20 mAbs) and ofatumumab (OFA) (fully human anti-CD20 mAb).
Results: residual serum RTX leve! at month 3 was significantly correlated with anti-PLA2RI antibodies titer at month 6 (r= -0.609, p = 0.0044). lt was also correlated with proteinuria at month 6 (r=-0.750 p = 0.000 l) whereas there was no correlation with baseline proteinuria (r= -0.085 p = O. 7136). High serum RTX levels at mon th 3 and low anti-PLA2R l an ti bodies at mon th 6 were associated with clinical remission at mon th 6 (p=O.OO Il and p= 0.0095 respectively). There was no statistical difference between serum RTX concentrations at month 3 between patients with or without anti-RTX antibodies. ln our 22 patients cohort, 5 (23%) developed anti-RTX antibodies. Patients with anti-RTX antibodies have been more retreated before month 12 for relapse or incomplete response (p = 0.039) than patients without anti-RTX antibodies. Anti-RTX antibodies were neutralizing in 80% of cases. For two patients, they also blocked both OBI, OCRE and OF A B cells cytotoxicity whereas no cross-reactivity was observed for three patients.
Discussion and conclusion: measurement of residual serum RTX concentration at 3 months could be a useful adjunct to monitoring of MN patients, while early measurements at day 15 were shown not tonbe predictive. Undetectable serum RTX at month 3 could impact treatment as encouraging a third RTX infusion in patients with persistent anti-PLA2R 1 activity. Neutralizing anti-RTX antibodies are not rare and their presence at month 6 is associated with subsequent MN relapse. They can also neutralize other anti-CD20 mAbs. Further studies are needed to develop personalized therapeutic strategies in primary MN based on drug monitoring and immunogenicity testing.
Introduction : le rituximab (RTX) est un anticorps monoclonal chimérique murin/humain dirigé contre la molécule de surface CD20. Son utilisation dans la glomérulonéphrite extra- membraneuse primitive (GEM) pennet d induire la rémission clinique chez 60-80% des patients. Néanmoins, comme tout anticorps monoclonal, le RTX peut induire une immunogénicité. Celle-ci peut être responsable d ' une perte d'efficacité. L'objectif de notre travail était d'étudier l'intérêt de l'immunomonitorage du RTX dans la GEM et de recherche une réactivité croisée des anticorps (AC) anti-RTX avec trois nouveaux anti-CD20 humanisés. Matériels et méthodes : nous avons mesuré le taux résiduel de RTX et le taux d 'AC anti-RTX à M3 et M6 par ELISA chez 22 patients porteurs d'une GEM primitive traitée par 2 fois lg de RTX à 2 semaines d' intervalle. Nous avons étudié la cytotoxicité des anti-CD20 sur les lymphocytes B en présence ou non d'anticorps anti-RTX. Les anti-CD20 testés étaient : le RTX, l'ocrélizumab (OCRE) et l'obinutuzumab (OBI) (anti-CD20 humanisés), l'ofatumumab (OFA) (anti-CD20 totalement humain). Résultats : le taux résiduel de RTX à M3 corrélait significativement avec le taux d 'AC anti-PLA2Rl à M6 (r= -0.609, p = 0.0044). Il était corrélé avec la protéinurie à M6 (r=-0.750 p = 0.0001) mais pas avec la protéinurie initiale (r= -0.085 p = 0.7136). Un taux élevé de RTX sérique à M3 et un titre bas d'AC anti-PLA2R à M6 étaient significativement associés à la rémission clinique (p = 0.0011 et p = 0.0095 respectivement). Il n'existait pas de diftërence significative pour le résiduel de RTX à M3 en fonction de la présence ou non d'AC anti-RTX. Au sein de notre cohorte de 22 patients, 5 (23%) ont développé des AC anti-RTX. Ces patients répondaient moins bien au traitement et nécessitaient d'être re-traités avant M 12 (p = 0.039). Les AC anti-RTX étaient neutralisants dans 80% des cas. Chez deux patients, les AC anti-RTX inhibaient également la cytotoxicité de l'OBI, l'OCRE et l'OFA. Chez trois, patients, il n' existait pas de réactivité croisée des AC anti-RTX avec les anti-CD20 humanisés. Discussion et conclusion : le taux résiduel de RTX à M3 pourrait être un paramètre utile au monitorage des patients traités par RTX pour une GEM. Un taux résiduel indétectable à M3 permettrait d'adapter le traitement en encourageant une troisième dose de RTX chez les patients avec des AC anti-PLA2RI persistants. L'immunogénicité liée au RTX n'est pas rare. La plupart des AC anti-RTX sont neutralisants et altèrent la réponse thérapeutique. L'hypothèse d'un traitement de rattrapage par de nouveaux anti-CD20 parait séduisant, cependant, il existe un risque de réactivité croisée des AC anti-RTX avec les nouveaux anti-CD20. Des études prospectives afin de développer des stratégies thérapeutiques personnalisées basées sur l'immuno-monitorage des AC monoclonaux et le dépistage de l'immunogénicité sont nécessaires.
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dumas-02328650 , version 1 (23-10-2019)

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  • HAL Id : dumas-02328650 , version 1

Citer

Sonia Boyer. Anti-CD20 monoclonal antibodies immuno-monitoring in primary membranous nephropathy to guide personalized treatment. Human health and pathology. 2017. ⟨dumas-02328650⟩
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