Caractérisation clinique et moléculaire d'un nouveau syndrome causé par des mutations du gène PITX1 - DUMAS - Dépôt Universitaire de Mémoires Après Soutenance Access content directly
Master Thesis Year : 2019

A new recognizable syndrome caused by mutations in the PITX1 gene

Caractérisation clinique et moléculaire d'un nouveau syndrome causé par des mutations du gène PITX1

Abstract

PITX1 (OMIM 602149) is a transcription factor essential for hindlimb morphogenesis. Two PITX1-related human disorders have been reported : the Liebenberg syndrome characterized by a partial “arm-to-leg transformation” (due to PITX1 ectopic expression) and a syndromic picture including clubfoot, the possible presence of right tibial hemimelia and preaxial polydactyly (due to PITX1 deletions or mutation).
OBJECTIVE: To report the clinical and molecular characterization of a novel syndrome due to PITX1 mutations.
RESULTS: Patient 1 presented with micrognathia, knee flessum deformity, short stature and urogenital anomalies. His mother (patient 2) showed similar skeletal abnormalities. Patient 3 presented Pierre-Robin sequence, severe knee flessum deformity and genital abnormalities. Radiological features for all of them included mandibular hypoplasia, patellar hypo/aplasia and pelvis abnormalities. Whole exome sequencing detected the PITX1 heterozygous missense mutations c.793G>T in patient 1 and 2 and c.412A>C in patient 3.
DISCUSSION: The patients here reported show a novel distinct recognizable syndrome including first branchial arch, patellar and pelvic developmental abnormalities, possibly associated with short stature and male genital anomalies. Interestingly, the Pitx1-/- mouse model shows a similar phenotype. This condition could be named Mandibular-Pelvic-Patellar syndrome.
MPP syndrome show a partial phenotypic overlap with the Small patella syndrome (TBX4) and the Camptomelic dysplasia (SOX9). Our study expands the spectrum of PITX1-related syndromes and suggests a common pattern of developmental abnormalities in disorders of the PITX1-TBX4-SOX9 signaling pathway.
CONTEXTE : PITX1 (OMIM 602149) est un facteur de transcription essentiel pour la morphogenèse des membres inférieurs. Deux pathologies sont associées à ce gène: le syndrome de Liebenberg secondaire à une expression ectopique de PITX1, caractérisé par une malformation des membres supérieurs et le syndrome “Pieds varus équins plus ou moins associés à une hémimélie tibiale et/ou une polydactylie préaxiale” causé par des délétions ou mutation faux-sens de PITX1.
OBJECTIF : caractériser cliniquement et moléculairement un nouveau syndrome lié à des mutations faux-sens du gène PITX1.
RÉSULTAT : le patient 1 présente un micrognathie, une atteinte patellaire, un retard de croissance et des anomalies génitales. Sa mère (patiente 2) présente un phénotype osseux comparable. Le patient 3 présente une séquence de Pierre Robin, un flessum sévère des genoux et des anomalies génitales. Les radiographies objectivent pour tous une atteinte du bassin. L’exome a mis en évidence la mutation faux sens c.793G>T chez les patients 1 et 2 et c.412A>C chez le patient 3 dans PITX1.
DISCUSSION : ces 3 patients présentent un syndrome reconnaissable associant anomalies du développement du premier arc branchial, du bassin et des rotules avec possiblement une petite taille et chez les garçons des anomalies génitales. Ce phénotype ressemble à celui des souris KO Pitx1 -/. Nous proposons d’appeler ce syndrome le syndrome Mandibulo-Coxo-Patellaire. Le syndrome coxo-podo-patellaire (TBX4) et la dysplasie campomélique (SOX9) présentent un phénotype chevauchant. Cette étude étend le spectre des pathologies liées aux mutations de PITX1 et fait émerger la notion de pathologies de la voie PITX1-TBX4-SOX9.
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Dates and versions

dumas-02391941 , version 1 (03-12-2019)

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  • HAL Id : dumas-02391941 , version 1

Cite

Godelieve Morel. Caractérisation clinique et moléculaire d'un nouveau syndrome causé par des mutations du gène PITX1. Médecine humaine et pathologie. 2019. ⟨dumas-02391941⟩
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