Skip to Main content Skip to Navigation
Master Thesis

Comparaison de deux types de conditionnement préalable à l'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques, basés sur l'utilisation du Busulfan, chez des patients âgés atteints d'une hémopathie maligne de haut risque - Quel est l'impact de l'utilisation du Busulfan à dose adaptée à sa pharmacocinétique sur le devenir de ces patients

Résumé : Contexte : les conditionnements à intensité réduite (RIC) combinant la fludarabine, le Busulfan et l'ATG sont couramment utilisés chez les patients d'âge avancé et/ou avec de nombreuses comorbidités, non éligibles à un conditionnement myéloablatif (MAC) standard (c.à-d. BuCy ou CyTBI12). Bien que la mortalité sans rechute (NRM) ait été considérablement diminuée après le RIC, la rechute demeure un enjeu majeur. Chez les patients plus jeunes, les doses myéloablatives de busulfan en association avec la fludarabine (c.-à-d. le traitement de conditionnement myéloablatif à toxicité réduite [MA-RTC]) permettent de délivrer un effet antitumoral semblable à celui d’un MAC standard tout en maintenant une faible NRM. La faisabilité d'une telle approche chez les patients âgés n'est pas clairement établie. Nous avons émis l'hypothèse qu'une stratégie d’adaptation des doses de Busulfan à ses paramètres pharmacocinétiques (PK) pourrait améliorer la tolérance du Busulfan et permettre l'utilisation de doses myéloablatives chez les patients âgés. Matériels et Méthodes : nous avons comparé les résultats de patients âgés de plus de 55 ans atteints d’hémopathies malignes inclus dans un essai prospectif monocentrique à un seul bras (BxPK : NCT02483325) évaluant la faisabilité de doses de Busulfan guidées par PK dans un schéma de conditionnement myéloablatif (groupe BxPK) : fludarabine 150 mg/m² + Busulfan IV avec une AUC cible de 5300 x 4 jours + ATG 5 mg/kg) avant allo-CSH (donneur compatible apparenté ou non apparenté), avec une cohorte de patients témoins recrutés rétrospectivement ayant les mêmes critères d'inclusion, traités pendant la même période mais recevant une dose fixe de Busulfan dans le cadre d’un RIC incluant fludarabine (150 mg/m²), Busulfan IV (260 mg/m²) et ATG (5 mg/kg) [groupe Bx2]. L'objectif principal était la survie sans progression à 2 ans (PFS). Le rapport des risques de BxPK par rapport à Bx2 a été ajusté en fonction de l'âge, du DRI, du type de donneur et de l’HCT-CI. RÉSULTATS Nous avons analysé 83 patients consécutifs (BxPK : n=27 ; Bx2 : n=56) sans différence significative dans les caractéristiques de base entre les deux groupes de conditionnement. Dans les groupes BxPK et Bx2 : l'âge médian était de 65 ans (intervalle : 57-70) et 63 ans (intervalle : 55-70) respectivement (p = 0,552) ; les donneurs HLA-identique 10/10 non apparentés ont été utilisés pour 15 (56%) et 37 (66%) patients, respectivement (p = 0.493) ; L’HCT-CI était ≥ 3 chez 18 (67%) et 28 (50%) patients, respectivement (p = 0,232) ; le DRI était élevé chez 5 (19%) et 5 (9%) patients, respectivement (p = 0,369). D'après les données pharmacocinétiques obtenues lors de l'administration de Busulfan à J-6, 22 patients (81 %) ont bénéficié d’un ajustement posologique (majoration et réduction de dose chez 12 et 10 patients, respectivement) dans le groupe BxPK. L’AUC médiane du Busulfan à J-2 (après ajustement) était de 5 287 µmol.min (intervalle : 3326-7556). Quatre patients avaient une AUC > 6000 µmol.min à J-2. Les mucites de grade 3-4 (BxPK vs Bx2 : 52 % vs 11 %, p < 0,001) et les nausées (BxPK vs Bx2 : 11 % vs 0 %, p = 0,050) étaient plus fréquemment observées dans le groupe BxPk. Aucune différence n'a été observée en termes de toxicités de grade 3-4 hépatiques (BxPK vs Bx2 : 15% vs 11%, p = 0,810), rénales (BxPK vs Bx2 : 0% vs 1,8%, p = 1) et digestives (BxPK vs Bx2 : 11% vs 0%, p = 0,450). Nous avons observé une tendance à une incidence cumulée plus élevée de la GvHD aigüe de grade II-IV à J100 dans le groupe BxPK (BxPK vs Bx2 : 41 % vs 29 %, p = 0,058) alors qu'aucune différence n'a été observée en termes de GvHD chronique à 2 ans (BxPK vs Bx2 : 41 % vs 36 %, p = 0,547). Ces tendances ont été confirmées par des analyses multivariées (GVHD aiguë : HR 2,22, 95Cl [1,10-4,48], p = 0,026 ; GVHD chronique : HR 1,30, 95Cl [0,60-2,80], p = 0,502). Avec un suivi médian de 33 mois (intervalle : 9-60), la NRM à 2 ans était respectivement de 19 % et 18% (p = 0,960) dans le groupe BxPK et Bx2. Les analyses multivariées ont confirmé l'absence d'augmentation significative du risque de NRM dans le groupe BxPK (HR 1,11, 95CI [0,36-3,45], p = 0,859). L'incidence cumulée de rechute à 2 ans était de 19 % et 31 % (p = 0,269) dans le groupe BxPK et Bx2, respectivement (HR 0,55, 95Cl [0,20-1,56], p = 0,264). Aucune différence significative n'a été observée entre la PFS à 2 ans (BxPK vs Bx2 : 62 % vs 51 %, p = 0,391) et l’OS (BxPK vs Bx2 : 70 % vs 61 %, p = 0,667). Conclusion : chez les patients âgés de plus de 55 ans qui sont habituellement candidats à un traitement RIC, l'utilisation de doses myéloablatives de Busulfan guidées par la pharmacocinétique permet de délivrer une activité antitumorale plus importante sans augmenter la NRM. Au-delà de la faisabilité, nous avons observé une faible incidence de rechute (19 %) et une OS prometteuse (70 %), suggérant que l'intensification du conditionnement peut mener à un meilleur contrôle de la maladie à long terme. Ces résultats doivent être confirmés dans une étude comparative plus large afin de valider l'intensité optimale du conditionnement chez les patients âgés et/ou avec de nombreuses comorbidités.
Complete list of metadatas

Cited literature [219 references]  Display  Hide  Download

https://dumas.ccsd.cnrs.fr/dumas-02401893
Contributor : Faculté de Médecine Amu <>
Submitted on : Tuesday, December 10, 2019 - 11:26:51 AM
Last modification on : Thursday, September 3, 2020 - 11:39:18 AM
Long-term archiving on: : Wednesday, March 11, 2020 - 5:17:41 PM

File

DAMGE thèse.pdf
Files produced by the author(s)

Identifiers

  • HAL Id : dumas-02401893, version 1

Collections

Citation

Margaux Damge. Comparaison de deux types de conditionnement préalable à l'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques, basés sur l'utilisation du Busulfan, chez des patients âgés atteints d'une hémopathie maligne de haut risque - Quel est l'impact de l'utilisation du Busulfan à dose adaptée à sa pharmacocinétique sur le devenir de ces patients. Sciences du Vivant [q-bio]. 2019. ⟨dumas-02401893⟩

Share

Metrics

Record views

36

Files downloads

22