Liens entre cancers cutanés et traitements anti-JAK : revue des données actuelles de la littérature et analyse du profil des cas rapportés à partir des données de la base mondiale de pharmacovigilance - DUMAS - Dépôt Universitaire de Mémoires Après Soutenance Access content directly
Master Thesis Year : 2020

JAK-inhibitors and skin cancers: systematic review and analysis of case reports based on the mondial pharmacovigilance database

Liens entre cancers cutanés et traitements anti-JAK : revue des données actuelles de la littérature et analyse du profil des cas rapportés à partir des données de la base mondiale de pharmacovigilance

Abstract

Skin cancers represent a major public health issue and share some common risk factors such as UV radiation or immunosuppression. Among the new immunomodulatory medicines, JAK inhibitors are a recent molecule class which will be increasingly prescribed for many dysimmune diseases. The aim of our study is to determine whether the JAK inhibitors currently available on the market (ruxolitinib, tofacitinib et baricitinib) are associated with an increased risk of skin cancers. In the first part, our literature review has found a moderate increase in skin cancers in the phase 3 studies with ruxolitinib, and an absence of apparent risk in the available meta-analysis for tofacitinib and baricitinib. In the second part, we searched the global pharmacovigilance database for signals of disproportionality between JAK inhibitors and skin cancers, and analysed the profile of reported cases. The present study identified 870 individual case safety reports between 1978 and 31.12.2019 in Vigibase, associating JAK inhibitors and melanoma, squamous cell carcinoma or Merkel carcinoma. Disproportionality signals were detected for all of the skin cancers with ruxolitinib and tofacitinib, and were found significantly elevated for Merkel carcinomas alone in the case of baricitinib. These results support a possible class effect between the occurrence of skin cancers and JAK inhibitors, especially as the source population of patients is not the same according to the molecule studied (rheumatoid polyarthritis in the case of ruxolitinib and myelodysplasia for the tofacitinib and baricitinib). We also draw attention to the case of Merkel carcinoma, rare tumours favoured by immunosuppression which are notably over-represented in our sample. The hypothesis of a favourable effect of JAK inhibitors on its carcinogenesis by interaction with anti-tumour immunovigilance and antiviral response could thus be raised. However, these results only suggest, and not affirm, a causal link between skin cancers and JAK inhibitors, due to the inherent limitations of the detection of pharmacovigilance signals. Moreover, the existence of potential confounding biases, such as the prior intake of skin cancer providers such as hydroxycarbamide, may disrupt the interpretation of our results. Our results should encourage continued reporting of skin cancers associated with JAK inhibitors in pharmacovigilance, and could be confirmed by pharmaco-epidemiology studies. Regular dermatological screening could be beneficial in vulnerable patients treated with JAK inhibitors to detect early onset of skin tumours.
Les cancers cutanés représentent un enjeu de santé publique important, et partagent certains facteurs de risque communs tels que les rayonnements ultra-violets ou l’immunosuppression. Parmi les médicaments qui agissent sur le système immunitaire, les anti-JAK sont une classe de molécule récente amenée à être de plus en plus prescrite dans de nombreuses pathologies dysimmunitaires. L’objectif de notre travail a été de déterminer si l’utilisation des anti-JAK actuellement disponibles sur le marché (ruxolitinib, tofacitinib et baricitinib) est associée à un sur-risque de survenue de cancers cutanés. En première partie, notre revue de la littérature a retrouvé un sur-risque modéré de cancers cutanés dans les études de phase 3 avec le ruxolitinib, et une absence de risque apparent dans les méta-analyses disponibles pour le tofacitinib et le baricitinib. En seconde partie, nous avons recherché dans la base mondiale de pharmacovigilance (Vigibase™) l’existence d’un signal de disproportionalité entre l’utilisation des anti-JAK et le développement des cancers cutanés, et avons analysé le profil des cas rapportés. Ainsi, entre 1978 et le 31.12.2019, nous avons recueilli 870 observations individuelles de pharmacovigilance associant anti-JAK et mélanome, carcinome épidermoïde ou carcinome de Merkel dans Vigibase™. Des signaux de disproportionalité ont été détectés pour l’ensemble des tumeurs cutanées avec le ruxolitinib et le tofacitinib, et retrouvés significativement élevés pour le seul carcinome de Merkel dans le cas du baricitinib. Ceci étaye un possible effet de classe entre la survenue de cancers cutanés et les traitements anti-JAK, ce d’autant que la population source des patients n’est pas la même selon la molécule considérée (polyarthrite rhumatoïde dans le cas du baricitinib et du tofacitinib, et myélodysplasie pour le ruxolitinib). Nous attirons par ailleurs l’attention sur le cas des carcinomes de Merkel, tumeurs rares et favorisées par l’immunosuppression, qui sont notablement sur-représentées dans notre échantillon. L’hypothèse d’un effet favorisant des anti JAK sur sa carcinogénèse par interaction avec l’immunovigilance antitumorale et la réponse antivirale pourrait ainsi être soulevée. Cependant, ces données ne permettent que de suggérer, et non d’affirmer un lien causal entre la prise d’anti-JAK et le développement de cancers cutanés, du fait des limites inhérentes à la détection des signaux de pharmacovigilance. D’autre part, l’existence de biais de confusion potentiels, tels que la prise préalable de traitements pourvoyeurs de cancers cutanés comme l’hydroxyurée, sont à même de perturber l’interprétation de nos résultats. Nos résultats doivent inciter à continuer de déclarer à la pharmacovigilance les cas de cancers cutanés associés aux anti-JAK. Ils pourraient être confirmés par des études de pharmaco-épidémiologie. Des examens de dépistage dermatologiques réguliers pourraient être bénéfiques chez les patients fragiles traités par un anti-JAK afin de détecter précocement la survenue de cancers cutanés.
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Cédric Jalles. Liens entre cancers cutanés et traitements anti-JAK : revue des données actuelles de la littérature et analyse du profil des cas rapportés à partir des données de la base mondiale de pharmacovigilance. Médecine humaine et pathologie. 2020. ⟨dumas-02954457⟩
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