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Master Thesis Year : 2020

Biological, histological and immunological factors predicting the relapse of autoimmune hepatitis in patients undergoing first line (azathioprine) and third line (rituximab) treatment

Facteurs biologiques, histologiques et immunologiques prédisant la rechute de l’hépatite auto immune chez les patients sous traitement de 1er ligne (azathioprine) et de 3eme ligne (rituximab)

Sabine Tedjini
  • Function : Author
  • PersonId : 1079329

Abstract

Background: Autoimmune hepatitis is a rare chronic inflammatory disease of the liver with complex pathophysiological mechanisms, and a high rate of recurrence when treatment is stoped: 46% in adults and 80% in children, of which 50% at 3 months, 90% at 28 months, according to AASLD (21-23)). The main documented risk factors are ALT, AST, serum IgG, or the presence of persistent inflammation with periportal plasma cells on liver biopsy prior to discontinuation of treatment. These factors have been studied in patients receiving standard first-line corticosteroid or Azathioprine therapy. Little is known about the immunological markers involved in the mechanism of immune dysfunction that promote the onset and maintenance of liver injury. Using the rationale of studies on other dysimmune diseases (myasthenia gravis and optic neuromyelitis), we will focus on a new marker: the CD27+ memory B lymphocyte level as a predictor of recurrence after stopping treatment. Objective: To explore factors predicting recurrence of autoimmune hepatitis after discontinuation of treatment, in patients undergoing 1st line treatment with IMUREL® (control group) and 3rd line treatment with MABTHERA® (refractory autoimmune hepatitis). Material and Methods: Creation of two monocentric study protocols at the Grenoble University Hospital, including 26 patients out of an initial cohort of 173, after verification of the inclusion and exclusion criteria: HAI FR BIO: retrospective study with as CJP the association between the ALT level (measured in IU/L) before stopping treatment and the risk of HAI recurrence. The study started in July 2020 over 2 months, these results are presented in this paper. HAI FR BIH: prospective study allowing the analysis of the association between the CD27+ memory B lymphocyte rate (measured in % of GB), after stopping treatment every 3 months and the risk of HAI recurrence. This protocol will begin in January 2021 after validation by the Committee for the Protection of Persons. Results HAI-FR-BIO: There was no statistically significant association between the ALT level before discontinuation of treatment and the risk of recurrence of autoimmune hepatitis (p value: 0.148). With regard to secondary endpoints, no statistically significant difference was found between the AST level, the IgG level or the presence of lobular, fragmentary or plasma cell necrosis on liver biopsy and the risk of recurrence of autoimmune hepatitis. Conclusion: Analyses of HAI-FR-BIO did not show a statistically significant association between the ALT rate before treatment discontinuation and the risk of recurrence. The main limiting factor is the small number of subjects included as this is a rare disease with realization of a monocentric study. HAI-FR-BIH is a pilot study that will explore the level of CD27+ memory B lymphocytes never studied in HAI. The analysis of this new biomarker would allow a better understanding of the complex immune pathophysiology of this disease with the goal in a close future of reducing the risk of recurrence of autoimmune hepatitis by standardizing patient follow-up.
Introduction : L'hépatite auto-immune est une maladie inflammatoire chronique du foie, rare, aux mécanismes physiopathologiques complexes, avec un taux élevé de récidive à l’arrêt des traitements : 46 % chez l'adulte et 80% chez l’enfant dont 50% à 3 mois, 90% à 28 mois, selon l’AASLD (21-23)). Les principaux facteurs de risque documentés sont le taux d'ALAT, d'ASAT, d'IgG sérique, ou encore la présence d'une inflammation persistante avec plasmocytes peri-portaux sur les biopsies hépatiques, avant arrêt du traitement. Ces éléments ont été étudiés chez des patients sous traitement standard de première ligne par corticoïdes ou Azathiprine. Les marqueurs immunologiques impliqués dans les mécanismes de la dysfonction immunitaire favorisant l'apparition et l'entretien des lésions hépatiques sont peu connus. En utilisant le rationnel d'étude portant sur d'autres maladies dysimmunitaire (myasthénie et la neuromyélite optique), nous nous intéresserons à un nouveau marqueur : le taux de lymphocytes B mémoires CD27+ comme facteur prédictif de la récidive après l’arrêt des traitements. Objectif : Explorer les facteurs prédisant la récidive de l'hépatite auto-immune après arrêt des traitements, chez des patients sous traitement de 1er ligne par IMUREL® (groupe contrôle) et de 3ème par MABTHERA® (hépatite auto immune réfractaire). Matériels et méthodes : Création de deux protocoles d'études monocentriques sur le CHU de Grenoble, incluant 26 patients sur une cohorte initiale de 173, après vérification des critères d’inclusion et d’exclusion : HAI FR BIO : étude rétrospective avec comme CJP l’association entre le taux d’ALAT (mesuré en UI/L) avant arrêt du traitement et risque de récidive de de l’HAI. L’étude a débuté en Juillet 2020 sur 2 mois, ces résultats sont présentés dans ce travail. HAI FR BIH : étude prospective permettant l’analyse de l’association entre le taux de lymphocytes B mémoires CD27+ (mesuré en % des GB), après l'arrêt des traitements tous les 3 mois et le risque de récidive de l’HAI. Ce protocole débutera en Janvier 2021 après validation du Comité de protection des personnes. Résultats HAI-FR-BIO : Il n’est pas mis en évidence d’ association statistiquement significative entre le taux d'ALAT avant arrêt du traitement et le risque de récidive de l'hépatite auto immune (p value: 0,148). Concernant les critères de jugement secondaires, nous n’avons pas mis en évidence de différence statistiquement significative entre le taux d’ASAT, la taux IgG ou la présence de nécrose lobulaire, parcellaire, de plasmocytes sur la biopsie hépatique et le risque de récidive de l’hépatite auto immune. Conclusion : Les analyses de HAI-FR-BIO ne mettent pas en évidence d'association statistiquement significative entre le taux d'ALAT avant arrêt du traitement et le risque de récidive. Le principal facteur limitant est le faible nombre de sujet inclus s'agissant d'une maladie rare avec réalisation d’une étude monocentrique. HAI-FR-BIH est une étude pilote qui permettra l’exploration du taux de lymphocytes B mémoires CD27+ jamais étudié dans l’HAI. L'analyse de ce nouveau biomarqueur permettrait une meilleure compréhension de la physiopathologique immunitaire complexe de cette maladie avec l'objectif dans un futur proche de réduire le risque de récidive de l'hépatite auto immune en standardisant le suivi du patient.
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dumas-02968451 , version 1 (15-10-2020)

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Cite

Sabine Tedjini. Biological, histological and immunological factors predicting the relapse of autoimmune hepatitis in patients undergoing first line (azathioprine) and third line (rituximab) treatment. Human health and pathology. 2020. ⟨dumas-02968451⟩
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