Cyclophosphamide versus Ifosfamide dans le traitement de consolidation du sarcome d'Ewing de risque standard : étude comparative de la toxicité à long terme dans le cadre de l'essai randomisé Euro-EWING99-R1 en France - DUMAS - Dépôt Universitaire de Mémoires Après Soutenance Accéder directement au contenu
Mémoires Année : 2019

Cyclophosphamide- and Ifosfamide-related late toxicity after consolidation treatment in survivors of standard-risk Ewing sarcoma: results of the randomized Euro-EWING99-R1 trial in France

Cyclophosphamide versus Ifosfamide dans le traitement de consolidation du sarcome d'Ewing de risque standard : étude comparative de la toxicité à long terme dans le cadre de l'essai randomisé Euro-EWING99-R1 en France

Résumé

In the randomized trial Euro-EWING99-R1, it was shown that cyclophosphamide and ifosfamide had a similar efficacy in consolidation treatment of standard risk Ewing’s tumors. Consequently, for future treatment strategy decisions, it is necessary to investigate the comparative long-term toxicity of each regimen. The objective of this study is to evaluate the long-term health status (especially cardiac, renal and gonadic toxicities) of patients included in Euro-EWING99-R1 and to compare it between cyclophosphamide and ifosfamide consolidation regimens. Of the 267 French patients randomized in Euro-EWING99-R1, 172 patients who survived at least 5 years after cancer diagnosis and who were prospectively investigated for late effects were included in this multicenter comparative study. Allocated treatment was either 7 VAC (vincristine, dactinomycin, and cyclophosphamide) courses (84 patients, median total cumulative cyclophosphamide dose 9.7 g/m2 and median total cumulative ifosfamide dose 59.4 g/m2) or 7 VAI (vincristine, dactinomycin, and ifosfamide) courses (88 patients, median total cumulative ifosfamide dose 97.1 g/m2). Data were collected retrospectively from the routine follow-up medical records. Cardiac evaluation consisted of echocardiography and history of cardiac failure treatment. Renal investigations included glomerular filtration rate, phosphate reabsorption rate, proteinuria, glycosuria, and history of renal dysfunction treatment. Gonadal evaluation was based on the use of hormone replacement or infertility therapy, hormonal measurements, sperm analysis results and ovarian echography findings. Combined toxicity outcomes were derived from these data. Median age at diagnosis was 14 years (range 1 to 43). After a median follow-up of 10 years, 7% of the 111 patients with long-term echocardiographic evaluation suffered from cardiac late effects, 62/172 patients (36%) suffered from renal late effects and 27% of intra- or post-pubertal men and women suffered from fertility impairment and ovarian toxicity. 10-year cumulative incidences of persistent cardiac and renal toxicities were 6.8% (95%CI 2.8-10.6) and 42.9% (95%CI 34.4-50.2), respectively. Patients experienced more frequent long-term renal toxicity in the VAI arm than in the VAC arm (46.6% vs 25.0%, p<0.01), mainly resulting from significantly diminished glomerular filtration rate in this group (88 vs 105 ml/min/1.73m2, p=0.02). 10-year cumulative incidence of persistent renal toxicity was greater in the VAI arm (52.7% vs 31.7%, p<0,01). There were no significant differences between allocation groups for all cardiac and gonadal outcomes. Treatment-related renal and gonadal late-occurring side effects represent a major issue in 5-year survivors of standard-risk Ewing sarcoma, with a significantly higher nephrotoxicity occurrence identified in the VAI arm without reduction in gonadal toxicity. This supports the need for lifelong regular follow-up of these patients and additional studies to better characterize very long-term outcomes. The role of ifosfamide could be reconsidered in standard-risk chemotherapy protocols.
L'essai thérapeutique randomisé de non-infériorité Euro-EWING99-R1 a montré une efficacité comparable entre le cyclophosphamide et l’ifosfamide dans le traitement de consolidation du sarcome d’Ewing localisé de risque standard, rendant l'évaluation comparative des complications tardives d'une importance décisive pour les futurs ajustements des protocoles thérapeutiques. L’objectif de notre étude était de caractériser la toxicité à long terme des patients traités dans cet essai, en particulier sur le plan cardiaque, rénal et gonadique, et d’effectuer une analyse comparative de celle ci entre les deux schémas thérapeutiques de consolidation. Parmi les 267 patients de la cohorte française de l’essai Euro-EWING99-R1, 172 patients vivants sans évènement 5 ans après le diagnostic, et pour lesquels des données de suivi prospectif à long terme étaient disponibles, ont été inclus dans cette étude multicentrique comparative. Les patients étaient randomisés en deux groupes parallèles selon le type de traitement de consolidation : 7 cures VAC (vincristine, actinomycine, cyclophosphamide) correspondant au total (traitement d’induction compris) à une dose cumulée médiane de 9,7 g/m2 de cyclophosphamide et de 59,4 g/m2 d’ifosfamide (84 patients), ou 7 cures VAI (vincristine, actinomycine, ifosfamide) correspondant à une dose cumulée médiane de 97,1g/m2 d’ifosfamide (88 patients). Les données ont été collectées rétrospectivement, à partir des dossiers médicaux de suivi. L’évaluation cardiaque était basée sur les résultats du suivi échocardiographique et sur la présence d’un éventuel traitement à visée cardiologique. L’évaluation rénale se fondait sur l’estimation du taux de filtration glomérulaire, le taux de réabsorption du phosphore, l’existence d’une protéinurie ou d’une glycosurie significative, et la présence d’un traitement d’une dysfonction rénale. L’appréciation de l’atteinte gonadique reposait sur le recours à un traitement hormonal substitutif ou pour infertilité, les résultats des dosages hormonaux, du spermogramme et de l’échographie ovarienne. Les différentes toxicités étaient définies comme des critères composites basés sur ces données. L'âge médian au diagnostic était de 14 ans (1 à 43 ans). Après un suivi médian de 10 ans, 7% des 111 patients ayant eu une évaluation échocardiographique à plus de 5 ans du diagnostic étaient concernés par une atteinte cardiaque tardive, 62/172 patients (36%) présentaient une complication rénale à long terme et 27% des hommes et des femmes intra- ou post-pubères présentaient des troubles de la fertilité ou une toxicité ovarienne. L’incidence cumulée à 10 ans des toxicités cardiaque et rénale ont été estimées à 6,8% (IC95% 2,8-10,6) et 42,9% (IC95% 34,4-50,2), respectivement. La toxicité rénale tardive était plus fréquente dans le groupe VAI que dans le groupe VAC (46,6% vs 25,0% p<0,01), avec un taux de filtration glomérulaire moyen abaissé dans ce groupe (88 vs 105 ml/min/1,73m2, p=0,02). L’incidence cumulée à 10 ans de la toxicité rénale était supérieure dans le groupe VAI (52,7% vs 31,7%, p<0,01). Il n’existait pas de différence significative entre les deux groupes thérapeutiques pour toutes les variables d’intérêt relatives à la toxicité cardiaque ou gonadique. L’importance et la fréquence des complications rénales tardives et des troubles de la fertilité à long terme chez les patients guéris d’un sarcome d'Ewing de risque standard confirment la nécessité de les suivre régulièrement et pour une durée prolongée. L’identification d’un surrisque de néphrotoxicité en cas de traitement par VAI, sans réduction de l'atteinte de fertilité ou de la toxicité ovarienne, doit faire rediscuter la place de l'ifosfamide dans ces protocoles de chimiothérapie.
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Citer

Victoria Corvest. Cyclophosphamide versus Ifosfamide dans le traitement de consolidation du sarcome d'Ewing de risque standard : étude comparative de la toxicité à long terme dans le cadre de l'essai randomisé Euro-EWING99-R1 en France. Médecine humaine et pathologie. 2019. ⟨dumas-02996329⟩
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