Skip to Main content Skip to Navigation
Master Thesis

Prédire l'efficacité d'un inhibiteur d'AKT (LY2780301) dans le cancer du sein métastatique par analyse de l'ADN tumoral circulant plasmatique : étude ancillaire d'un essai de phase IB/II (TAKTIK)

Résumé : Contexte : la voie de la phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K)/AKT/cible mammifère de la rapamycine (mTOR) est fréquemment activée dans le cancer du sein HER2-négatif et peut jouer un rôle dans la résistance aux taxanes. L'essai TAKTIC de phase IB/II a montré qu'il est possible d'associer un inhibiteur de l'AKT (LY2780301) au paclitaxel hebdomadaire dans le cancer du sein avancé HER2-négatif avec des preuves préliminaires d'efficacité. Nous avons voulu évaluer la valeur pronostique de l'ADN tumoral circulant (ADNtc) plasmatique chez les patientes incluses dans cet essai. Patientes et méthodes : les échantillons ont été recueillis prospectivement à l'inclusion, au jour 1 du cycle 3 et à la progression pour l’ensemble des patientes incluses dans l'essai TAKTIC. L'ADNtc plasmatique de chaque point temporel a été analysé de façon centralisée par PCR numérique en gouttelettes (BioRad QX200) en ciblant les mutations hotspot (PIK3CA/AKT1/TP53) précédemment identifiées sur les échantillons de tumeurs et/ou sur une plateforme de séquençage de nouvelle génération (NGS), NextSeq500® d'Illumina (San Diego, CA, USA) avec une technique de couverture de séquençage faible (ou low-coverage whole genome sequencing (LC-WGS). Les valeurs pronostiques de l’ADNtc avant initiation du traitement et ces variations pendant le traitement ont été évaluées en fonction du taux de réponse objectif (ORR) et de la survie sans progression (SSP). L’étude de la variation de l’ADNtc a nécessité la constitution de trois groupes définis grâce au calcul d’un rapport entre deux points temporels : ADNct négatif (Neg), ADNtc répondeur (Resp) et ADNct non-répondeur (NResp). Résultats : une corrélation significative a été retrouvée entre les résultats obtenus par LC-WGS et ddPCR. Une analyse par LC-WGS a été effectuée sur 30 des 43 patientes de la cohorte ancillaire, dont 12 présentaient une activation de la voie PI3K/AKT/S6 (PI3KAKT+) dans le tissu tumoral. Aucun ADNtc n’a été détecté dans 8 (30,8%) des 26 échantillons plasmatiques initiaux. L'ADNtc détectable à C1J1 était un facteur pronostique négatif pour la SSP (6,1 mois [5,5-10,2] vs non atteinte [9-NE] avec un Hazard Ratio (HR) de 4,55 [1,44-0,14,3] p=0,0050). Les variations précoces des taux ADNtc étaient corrélées à la SSP (4,8 mois [1,6-NE], de 6,1 mois [5,6-12,2] et non atteintes (14,8-NE), donnant un HR de 1,37 [0,30-6,27] et de 0,23 [0,03-1,64] avec p = 0,0353) selon les trois groupes définis (NResp, Resp et Neg respectivement). Conclusion : cette étude ancillaire a permis de confirmer que la présence de l’ADNtc avant initiation du traitement était un facteur pronostique majeur, et que la diminution précoce de l'ADNtc plasmatique était un signe avant-coureur de l'efficacité du traitement. Sous réserve d’études complémentaires, la surveillance de l’ADNtc par LC-WGS pourrait devenir un élément clé de la stratégie oncologique.
Complete list of metadatas

https://dumas.ccsd.cnrs.fr/dumas-03019271
Contributor : Faculté de Médecine Amu <>
Submitted on : Monday, November 23, 2020 - 12:09:10 PM
Last modification on : Tuesday, December 15, 2020 - 3:31:31 AM

File

Manuscrit The`se Maxime Souque...
Files produced by the author(s)

Identifiers

  • HAL Id : dumas-03019271, version 1

Collections

Citation

Maxime Souquet-Bressand. Prédire l'efficacité d'un inhibiteur d'AKT (LY2780301) dans le cancer du sein métastatique par analyse de l'ADN tumoral circulant plasmatique : étude ancillaire d'un essai de phase IB/II (TAKTIK). Sciences du Vivant [q-bio]. 2020. ⟨dumas-03019271⟩

Share

Metrics

Record views

15

Files downloads

29