Marqueurs de NETs dans les pathologies vasculaires placentaires - DUMAS - Dépôt Universitaire de Mémoires Après Soutenance Access content directly
Master Thesis Year : 2020

NETs-associated markers in placental vascular pathologies

Marqueurs de NETs dans les pathologies vasculaires placentaires

Abstract

Placental vascular pathologies refer to vascular complications associated with a dysregulated maternal-blood circulation causes by an abnormal placental vascularization. These pathologies frequently involve thrombophilia. For example, patients with antiphospholipid syndrome, a hypercoagulable state, are severely affected by these pregnancy-related complications. Thrombophilia is also a risk factor for recurrent early pregnancy loss, another common obstetric disorder. However, thrombophilia does not explain all placental vascular pathologies and recurrent early pregnancy losses. Some patients are indeed free of the biological markers of thrombophilia (presence of antiphospholipids; deficiency in antithrombin, protein C or protein S; activated protein C resistance; factor V Leiden or factor II mutations; or hyperhomocysteinemia), suggesting that these conditions may be driven by another underlying mechanism. Neutrophil Extracellular Traps (NETs) are networks of decondensed chromatin and proteins released by polymorphonuclear neutrophils actively involved in thrombosis, including the antiphospholipid syndrome. No study has yet investigated the relationship between NETs and PVP/REPL. According to recent observations on the pathogenic potential of the compounds on endothelial and trophoblastic cells, we hypothesized that NETs are involved in the onset of PVP/REPL in patients without thrombophilia. More precisely, that patients with PVP/REPL free of thrombophilia have increased baseline levels of NETs compared to healthy controls and have similar levels to those achieved in patients with obstetric APS. The aim of this study was thus to compare plasma levels of several NET biomarkers (cell-free DNA, MPO-DNA complexes, citrullinated histones H3, and DNase) of patients with a history of unexplained PVP or REPL with (1) healthy controls, and (2) patients with obstetric APS or unconfirmed antiphospholipid antibodies. We found significantly higher levels of MPO-DNA complexes and DNase in patients with unexplained PVP/REPL compared to healthy controls. Conversely, levels of citrullinated histones H3 and cell-free DNA were significantly higher in healthy controls than in the study patients. There was no difference in NETs levels according to the antiphospholipid antibody status (no antiphospholipid antibodies, intermittent or unconfirmed antiphospholipid antibodies at 12 weeks, or confirmed obstetric antiphospholipid syndrome). As previous studies have shown that NET biomarkers such as MPO-DNA complexes were increased in antiphospholipid syndrome, these results appear to be consistent with our hypothesis of increased baseline NETs levels in patients without thrombophilia. The lower levels of NETs found in patients compared to healthy controls may reflect the lack of sensitivity of some NETs biomarkers to evaluate NETosis. Further studies with larger sample sizes, prospective follow-ups and a control group of women with a history of non-complicated pregnancies are required to confirm these results.
Les pathologies vasculaires placentaires (PVP) sont des complications vasculaires ayant pour dénominateur commun la présence d’anomalies de vascularisation placentaire qui détériorent la circulation materno-fœtale et sont responsables d’insuffisances vasculo-placentaires. Ces pathologies sont fréquemment associées à une thrombophilie, en particulier chez les patientes atteintes de syndrome des anti-phospholipides. La thrombophilie est par ailleurs un facteur de risque de fausses couches spontanées précoces à répétition (FCR), qui est une autre complication fréquemment rencontrée dans la pratique obstétricale. Certaines patientes ont néanmoins un bilan de thrombophilie négatif malgré la survenue de FCR ou d’évènements obstétricaux liés à une insuffisance vasculo-placentaire, ce qui laisse à penser que d’autres mécanismes physiopathologiques entrent en jeu dans ces pathologies. La NETose est un processus physiopathologique assuré par les polynucléaires neutrophiles qui consiste en l’émission de filets de chromatine décondensée et de protéines, relargués dans le milieu extracellulaire. Ces filets, appelés NETs pour Neutrophil Extracellular Traps, constituent une des voies d’initiation de la thrombogenèse, y compris dans le syndrome des antiphospholipides. Dans cette étude, nous avons fait l’hypothèse de l’implication des NETs dans la survenue des PVP et des FCR chez des patientes sans thrombophilie, hypothèse renforcée par des observations récentes sur le potentiel pathogène des NETs sur les cellules endothéliales et trophoblastiques. Plus précisément, que les patientes ayant des antécédents de PVP ou de FCR sans thrombophilie ont des taux basals de biomarqueurs de NETose augmentés par rapport à des témoins sains, mais comparables aux taux de celles ayant un SAPL avéré. Les objectifs de cette étude étaient ainsi de comparer les taux de plusieurs biomarqueurs de NETose (ADN libre plasmatique, complexes MPO-ADN, histones H3 citrullinées, et DNAse) des patientes pour lesquelles les complications obstétricales restent inexpliquées avec (1) les taux de NETs de témoins sains, et (2) les taux de NETs de patientes avec des antiphospholipides intermittents ou un SAPL avéré. Les taux plasmatiques de complexes MPO-ADN et de DNAse étaient significativement plus élevés chez les patientes ayant des PVP/FCR inexpliquées par rapport aux témoins sains. En revanche, les taux d’histones H3 citrullinées et d’ADN plasmatiques étaient significativement plus élevés chez les témoins sains que chez les patientes de l’étude. Nous n'avons par ailleurs pas retrouvé de différence en fonction du statut vis-à-vis des anticorps anti-phospholipides (absence d'anticorps, présence d'anticorps intermittents ou non confirmés à 12 semaines, ou syndrome des antiphospholipides confirmé). De précédentes études ayant montré que certains biomarqueurs de NETs comme les complexes MPO-ADN étaient augmentés dans le syndrome des antiphospholipides, ce résultat semble confirmer notre hypothèse d'une augmentation des taux de base des NETs chez les patientes sans thrombophilie. Les taux plus faibles d’autres marqueurs NETs chez les patientes par rapport aux témoins sains peuvent refléter le manque de sensibilité de ces marqueurs pour évaluer la NETose. Des études supplémentaires avec des échantillons plus importants, un suivi prospectif et un groupe témoin composé de femmes ayant des antécédents de grossesses sans complication sont nécessaires pour confirmer ces résultats.
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Dates and versions

dumas-03064858 , version 1 (14-12-2020)

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  • HAL Id : dumas-03064858 , version 1

Cite

Thomas Vidal. Marqueurs de NETs dans les pathologies vasculaires placentaires. Sciences du Vivant [q-bio]. 2020. ⟨dumas-03064858⟩
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