Promédicaments à fonction carbamate : description du concept et application à la synthèse de molécules d’intérêt dans le traitement de la maladie d’Alzheimer - DUMAS - Dépôt Universitaire de Mémoires Après Soutenance Access content directly
Master Thesis Year : 2020

Prodrugs with carbamate fonction: description of the concept and application to the synthesis of interest molecules to treat Alzheimer's disease

Promédicaments à fonction carbamate : description du concept et application à la synthèse de molécules d’intérêt dans le traitement de la maladie d’Alzheimer

Abstract

Described in 1959, prodrugs have existed since the end of the 19th century. These drugs allow to modify the pharmacokinetic properties of an active substance. Some are composed of a carbamate function which, among other things, and which are hydrolyzed in the presence cholinesterases. These latter enzymes are a prime target in Alzheimer's disease (AD). Currently, no curative treatment exists to treat AD. ChE could also serve as an activating protein for pleiotropic prodrugs. Indeed, inhibiting central ChE with brain-penetrating designed carbamates which are able to covalently bind to the enzyme and to concomitantly liberate active metabolites in the brain could constitute a clinically more efficient approach which, additionally, is less likely to cause peripheral side effects. This thesis allowed to perform a digest state of the art of prodrugs composed of a carbamate group and opened up new synthetic pathways, coupled with in vitro and in vivo studies of pleiotropic prodrugs targeting both ChE with second therapeutic target. This polyactivity could provide patients with AD with real therapeutic benefits, both symptomatic and curative, as well as relative safety.
Décrit en 1959, les promédicaments sont des médicaments d’un genre particulier qui permettent de modifier les propriétés pharmacocinétiques d’une substance active. Certains d’entre eux sont composés d’une fonction carbamate qui sont hydrolysés en présence d’estérases ou de cholinestérases (ChE). Ces dernières enzymes sont une cible de choix dans la maladie d’Alzheimer (MA). Du fait de sa complexité physiologique, aucun traitement curatif n’existe pour soigner la MA. Ces enzymes ChE pourraient servir de protéine d'activation pour des promédicaments pléiotropes. En effet, l'inhibition des ChE centrales par des molécules possédant un groupement carbamate et capables de se lier de manière covalente à l'enzyme permettrait de libérer des métabolites actifs dans le cerveau. Cette approche serait plus efficace sur le plan clinique, et permettrait d’en diminuer les effets secondaires périphériques. Cette thèse a permis d’effectuer un résumé de l’état de l’art des promédicaments composés d’un groupement carbamate, et d’ouvrir de nouvelles voies de synthèse conduisant à des études in vitro et in vivo de promédicaments pléiotropes ciblant à la fois les ChE et une seconde cible. Cette polyactivité pourrait apporter aux patients atteints de MA de réels bénéfices thérapeutiques à la fois symptomatiques et curatifs, ainsi qu’une relative innocuité.
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Dates and versions

dumas-03078422 , version 1 (16-12-2020)

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  • HAL Id : dumas-03078422 , version 1

Cite

François-Xavier Toublet. Promédicaments à fonction carbamate : description du concept et application à la synthèse de molécules d’intérêt dans le traitement de la maladie d’Alzheimer. Sciences pharmaceutiques. 2020. ⟨dumas-03078422⟩
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