L’haploinsuffisance du gène MYT1L, en lien avec des délétions 2p25.3 ou des variations ponctuelles du gène, se caractérise par un trouble du neurodéveloppement commun (retard mental n°39, OMIM #616521) associant un retard de développement global prédominant sur le langage, une déficience intellectuelle de sévérité variable, une surcharge pondérale, des troubles du comportement et parfois une épilepsie. Cette pathologie, de transmission autosomique dominante, a été décrite dans la littérature chez environ 55 individus (34 délétions du gène et 21 variations ponctuelles). Nous nous sommes intéressés spécifiquement au phénotype associé aux variations ponctuelles, assez mal décrit dans la littérature, avec seulement deux cohortes de petite taille à ce jour, de 7 et 9 patients respectivement. Objectifs Les objectifs de ce travail étaient de proposer une version actualisée et précise de cette maladie causée par l’haploinsuffisance de MYT1L, tant sur le plan clinique que moléculaire. Pour cela, nous avons cherché à confirmer les signes cliniques caractéristiques et leur fréquence, d’élargir le phénotype, et enfin de rechercher de potentielles relations génotype-phénotype. Méthodes Dans un premier temps, nous avons colligé les descriptions cliniques de la littérature de manière exhaustive, chez les patients avec délétions et variations de séquence du gène. À la suite de cette revue, nous avons établi une nouvelle cohorte collaborative internationale de 31 patients présentant une variation pathogène du gène MYT1L. Résultats L’étude des données de la littérature a permis de confirmer que les variations ponctuelles et les délétions 2p25.3 emportant une partie ou la totalité de MYT1L sont à l’origine du même phénotype clinique que nous présentons en détail. Notre nouvelle cohorte nous a permis à la fois de confirmer les signes majeurs connus dans ce syndrome comme le retard de développement, la présence d’une déficience intellectuelle de sévérité variable, d’un autisme, d’un surpoids ou d’une obésité, d’une hyperphagie et d’une épilepsie, et par la même occasion d’apporter de nouveaux éléments descriptifs. Nous élargissons ainsi le phénotype associé à ce syndrome en rapportant les premiers patients sans déficience intellectuelle et les premiers patients présentant des difficultés alimentaires pendant l’enfance. Nous précisons les caractéristiques d’une dysmorphie faciale non constante. Sur le plan moléculaire, nous présentons 18 variations tronquantes et 13 variations faux-sens, dont 23 non encore décrites. Nous rapportons les premiers variants faux-sens de MYT1L présents en dehors des 2ème et 3ème domaines doigt de zinc de la protéine MYT1L, qui restent néanmoins les domaines cibles de la plupart des variations faux-sens pathogènes identifiées. Aucune relation génotype-phénotype n’a été mise en évidence, en particulier nous observons un phénotype similaire entre les patients avec variations tronquantes, et ceux avec variation faux-sens dans les deux domaines doigt de zinc, indiquant que ces faux-sens entrainent probablement une perte de fonction de la protéine. Conclusion En conclusion, l’élaboration de cette cohorte internationale de 31 patients nous permet d’apporter de plus amples connaissances concernant l’haploinsuffisance du gène MYT1L, dans l’objectif d’une meilleure prise en charge de ces patients au quotidien, à la fois sur le plan alimentaire mais également sur le plan neuropsychologique, et de pouvoir s’adapter dans la mesure du possible à leurs difficultés.