Diagnostic étiologique de la déficience intellectuelle : résultats du séquençage d’exome en trio dans une cohorte de 818 patients - DUMAS - Dépôt Universitaire de Mémoires Après Soutenance Accéder directement au contenu
Mémoires Année : 2019

Genetic diagnosis of intellectual disability: results of trio-based whole exome sequencing in a cohort of 818 patients

Diagnostic étiologique de la déficience intellectuelle : résultats du séquençage d’exome en trio dans une cohorte de 818 patients

Résumé

Introduction: intellectual disability (ID) is a clinically and genetically heterogeneous condition that affects 1 to 3% of the population worldwide. Recent improvements of next generation sequencing are giving rise to a drastic change in our medical approach. We present here the clinical and genetical characteristics of a large cohort of patients suffering from ID and which had a trio-based whole exome sequencing (WES). Patients and methods: 818 patients were recruited through clinical genetic and/or neuro-pediatric consultations. ID was assessed based on neuropsychological tests when available, DSM-5 classification was used otherwise. Prior to WES, DNA micro-array, Fragile-X syndrome testing and targeted-gene analysis in case of high syndromic suspicion were performed. If negative, trio-based WES was proposed. Molecular results were discussed in multidisciplinary team meetings before feed-back to patients. Results: the global diagnostic yield was 41% across all patients (338/818 patients). 41 variants were found in candidate genes and contributed to their validation as “ID genes”, rising the potential diagnostic yield to 47% (379/818 patients). Dominant variants were pre-eminent (81%) and most of them were de novo (95%) affecting 224 unique genes. Interestingly, the severity of ID had no significative effect on the diagnostic rate (mild ID, 66/180, 37% - moderate to profound ID, 108/419, 44%, p-value = 0.1997). Epilepsy and family history of ID were not identified neither as cofounding factors (p-value = 0.132 and 0.516). Conclusion: this study emphasizes the considerable genetic heterogeneity of ID and confirms the efficiency of trio-based WES for its exploration.
Introduction : la déficience intellectuelle (DI) est une affection cliniquement et génétiquement hétérogène qui concerne 1 à 3 % de la population mondiale. Des études récentes estiment qu’une origine génétique pourrait être retrouvée dans près de 60% de ces patients. Nous présentons ici les caractéristiques cliniques et génétiques d’une cohorte de patients atteints de DI et ayant bénéficié d’un séquençage d’exome en trio. Patients et méthodes : 818 patients ont été inclus à partir de 2016 par le biais de consultations de génétique médicale et/ou neuro-pédiatrique. La DI était évaluée sur la base d’un bilan neuropsychologique ou une échelle adaptative lorsque disponible. L’ensemble des patients ont bénéficié, avant séquençage d’exome, d’une Analyse Chromosomique sur Puce à ADN (ACPA) ainsi que d’une recherche d’X-fragile. Résultats : le taux diagnostique global de l’étude a été de 41 % (338/818 patients). 41 variants ont été identifiés dans des gènes candidats de DI et ont contribué à leur validation en tant que gène de DI augmentant le taux diagnostique à 47% (379/818 patients). De façon surprenante, la sévérité de la DI n’a pas eu d’impact significatif sur le taux diagnostique (léger ID, 66/180, 37% - modéré à sévère ID, 108/419, 44%, p-value = 0.1997). D’autres paramètres, comme l’histoire familiale, l’épilepsie non pas été identifiés non plus comme potentiels facteurs influençant l’efficacité diagnostique du WES (p-value = 0.132 and 0.516). Conclusion : cette étude souligne l’hétérogénéité génétique majeure de la DI et confirme l’intérêt d’une approche par séquençage d’exome en trio dans le cadre de prise en charge étiologique.
Fichier principal
Vignette du fichier
ThExe_COURTIN_Thomas_DUMAS.pdf (2.8 Mo) Télécharger le fichier
Origine : Fichiers produits par l'(les) auteur(s)

Dates et versions

dumas-03142494 , version 1 (16-02-2021)

Licence

Paternité - Pas d'utilisation commerciale - Pas de modification

Identifiants

  • HAL Id : dumas-03142494 , version 1

Citer

Thomas Courtin. Diagnostic étiologique de la déficience intellectuelle : résultats du séquençage d’exome en trio dans une cohorte de 818 patients. Médecine humaine et pathologie. 2019. ⟨dumas-03142494⟩
119 Consultations
523 Téléchargements

Partager

Gmail Facebook X LinkedIn More