Diagnostic étiologique de la déficience intellectuelle : résultats du séquençage d’exome en trio dans une cohorte de 818 patients - DUMAS - Dépôt Universitaire de Mémoires Après Soutenance Access content directly
Master Thesis Year : 2019

Genetic diagnosis of intellectual disability: results of trio-based whole exome sequencing in a cohort of 818 patients

Diagnostic étiologique de la déficience intellectuelle : résultats du séquençage d’exome en trio dans une cohorte de 818 patients

Abstract

Introduction: intellectual disability (ID) is a clinically and genetically heterogeneous condition that affects 1 to 3% of the population worldwide. Recent improvements of next generation sequencing are giving rise to a drastic change in our medical approach. We present here the clinical and genetical characteristics of a large cohort of patients suffering from ID and which had a trio-based whole exome sequencing (WES). Patients and methods: 818 patients were recruited through clinical genetic and/or neuro-pediatric consultations. ID was assessed based on neuropsychological tests when available, DSM-5 classification was used otherwise. Prior to WES, DNA micro-array, Fragile-X syndrome testing and targeted-gene analysis in case of high syndromic suspicion were performed. If negative, trio-based WES was proposed. Molecular results were discussed in multidisciplinary team meetings before feed-back to patients. Results: the global diagnostic yield was 41% across all patients (338/818 patients). 41 variants were found in candidate genes and contributed to their validation as “ID genes”, rising the potential diagnostic yield to 47% (379/818 patients). Dominant variants were pre-eminent (81%) and most of them were de novo (95%) affecting 224 unique genes. Interestingly, the severity of ID had no significative effect on the diagnostic rate (mild ID, 66/180, 37% - moderate to profound ID, 108/419, 44%, p-value = 0.1997). Epilepsy and family history of ID were not identified neither as cofounding factors (p-value = 0.132 and 0.516). Conclusion: this study emphasizes the considerable genetic heterogeneity of ID and confirms the efficiency of trio-based WES for its exploration.
Introduction : la déficience intellectuelle (DI) est une affection cliniquement et génétiquement hétérogène qui concerne 1 à 3 % de la population mondiale. Des études récentes estiment qu’une origine génétique pourrait être retrouvée dans près de 60% de ces patients. Nous présentons ici les caractéristiques cliniques et génétiques d’une cohorte de patients atteints de DI et ayant bénéficié d’un séquençage d’exome en trio. Patients et méthodes : 818 patients ont été inclus à partir de 2016 par le biais de consultations de génétique médicale et/ou neuro-pédiatrique. La DI était évaluée sur la base d’un bilan neuropsychologique ou une échelle adaptative lorsque disponible. L’ensemble des patients ont bénéficié, avant séquençage d’exome, d’une Analyse Chromosomique sur Puce à ADN (ACPA) ainsi que d’une recherche d’X-fragile. Résultats : le taux diagnostique global de l’étude a été de 41 % (338/818 patients). 41 variants ont été identifiés dans des gènes candidats de DI et ont contribué à leur validation en tant que gène de DI augmentant le taux diagnostique à 47% (379/818 patients). De façon surprenante, la sévérité de la DI n’a pas eu d’impact significatif sur le taux diagnostique (léger ID, 66/180, 37% - modéré à sévère ID, 108/419, 44%, p-value = 0.1997). D’autres paramètres, comme l’histoire familiale, l’épilepsie non pas été identifiés non plus comme potentiels facteurs influençant l’efficacité diagnostique du WES (p-value = 0.132 and 0.516). Conclusion : cette étude souligne l’hétérogénéité génétique majeure de la DI et confirme l’intérêt d’une approche par séquençage d’exome en trio dans le cadre de prise en charge étiologique.
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  • HAL Id : dumas-03142494 , version 1

Cite

Thomas Courtin. Diagnostic étiologique de la déficience intellectuelle : résultats du séquençage d’exome en trio dans une cohorte de 818 patients. Médecine humaine et pathologie. 2019. ⟨dumas-03142494⟩
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