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Master Thesis

Maladie liée au gène KMT2B : expansion du spectre phénotypique et efficacité à long terme de la neuromodulation par stimulation pallidale

Résumé : Les mutations hétérozygotes du gène KMT2B (DYT28) ont récemment été décrites comme associées à des dystonies de début précoce, progressive, évoluant vers des formes généralisées, caractérisées par une atteinte oro-mandibulaire, laryngée, et axiale, prédominantes. À ce jour, beaucoup reste à décrire sur le spectre phénotypique de la maladie et sa réponse au traitement par stimulation cérébrale profonde (SCP). Méthode : par une collaboration multicentrique sur 23 centres, 53 nouveaux patients porteurs de mutations du gène KMT2B ont été inclus. Le phénotype clinique et les données génétiques ont été recueillis. L’évolution clinique sous stimulation cérébrale profonde a été évaluée de façon longitudinale par les scores moteurs et fonctionnels de Burke Fahn Marsden (BFMDRS). Résultats : d’un point de vu phénotypique, de nouveaux éléments ont été décrits, dont la présence de présentations cliniques non dystoniques (n=9) présentant principalement des troubles dysmorphiques et développementaux. Sur 44 patients porteurs d’une dystonie, 16% présentaient une atteinte laryngée initiale. De nouveaux signes associés permettent de renforcer la dénomination de dystonie complexe, avec la description de retard de croissance intra-utérine, des troubles endocriniens dont la prématurité précoce. Sur cette population la dystonie liée au gène KMT2B s’est montrée rapidement généralisée et présentant une sévérité particulière avec 5 cas d’orages dystoniques. L’analyse statistique de la cohorte (n=53) en tandem avec 80 des cas précédemment publiés révéla que les patients présentant des mutations de types microdélétions chromosomiques et variants tronquant la protéine (PTV) ont un sur-risque d’atteintes systémiques associées et un début plus précoce de la dystonie par rapport aux variants faux-sens. 23 sujets de la cohorte de l’étude ont été traités par SCP du Globus Pallidus interne (GPi) pour une dystonie réfractaire aux traitements médicamenteux. 18 sujets ont eu un recueil longitudinal suffisant de l’efficacité clinique du traitement pour être étudiée spécifiquement. Dans cette cohorte, l’âge médian à la chirurgie était de 11.5 ans, le suivi sous traitement était de 0.25 à 22 années. Une amélioration significative (p≤0.05) des scores Moteur et Fonctionnels (BFMDRS-M & BFMDRS-D) était évidente à 6 mois, 1 an et à la dernière évaluation. À 1 an, plus de 50% des sujets avaient une amélioration de >30% des scores moteurs et fonctionnels. Dans le sous-groupe suivi à long terme (suivi ≥5 ans, n=8), l’amélioration de >30% était maintenue chez 5/8 et 3/8 pour les scores BFMDRS-M et BFMDRS-D. Les meilleures améliorations motrices concernaient la dystonie axiale (tronc et cervicale). La dystonie laryngée s’est montrée réfractaire. L’amélioration de la marche obtenue initialement (20.9%) s’est montrée progressivement réaggravée (16.2%). Les troubles de déglutitions étaient améliorés de 50.9%. Le traitement par SCP a permis la sortie d’orage dystonique chez 4/4 patients. Conclusion : la maladie liée au gène KMT2B regroupe un phénotype systémique et neurologique complexe avec un continuum pédiatrique jusqu’à l’âge adulte. Des éléments précoces de corrélation géno-phénotypiques semblent se distinguer. En dehors de l’atteinte laryngée, le traitement par SCP GPi permet une amélioration motrice et fonctionnelle de la dystonie, maintenue au long terme avec une réponse variable en fonction des zones anatomiques.
Mots-clés : DYT-KMT2B DYT28 SCP GPi
Document type :
Master Thesis
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https://dumas.ccsd.cnrs.fr/dumas-03153573
Contributor : Scd Université de Montpellier <>
Submitted on : Friday, February 26, 2021 - 2:55:46 PM
Last modification on : Friday, June 4, 2021 - 11:50:03 AM
Long-term archiving on: : Thursday, May 27, 2021 - 6:46:01 PM

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Identifiers

  • HAL Id : dumas-03153573, version 1

Citation

Diane Demailly. Maladie liée au gène KMT2B : expansion du spectre phénotypique et efficacité à long terme de la neuromodulation par stimulation pallidale. Médecine humaine et pathologie. 2020. ⟨dumas-03153573⟩

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