Effects of sacubitril/valsartan on neprilysin targets and the metabolism of natriuretic peptides in chronic heart failure: a mechanistic clinical study
Effets du sacubitril/valsartan sur la néprilysine et le métabolisme des peptides natriurétiques dans l'insuffisance cardiaque chronique : étude clinique mécanistique
Résumé
Aim: this study aimed at evaluating the effects of sacubitril/valsartan on neprilysin (NEP), and the metabolism of natriuretic peptides in heart failure (HF) and providing additional mechanistic information on the mode of action of the drug. Methods and results: we enrolled 73 chronic HF patients who were switched from angiotensin-converting enzyme inhibitor or angiotensin receptor blocker to sacubitril/valsartan. In addition to clinical and echocardiographic assessment, plasma biomarkers were measured at baseline, day 30 and day 90 after initiation of treatment. Sacubitril/valsartan led to decrease in New York Heart Association class and improvement of echocardiographic parameters, as well as a dose-dependent decrease in soluble NEP (sNEP) activity, while sNEP concentration remained unchanged. Neprilysin inhibition translated into an increase in its substrates such as atrial natriuretic peptide (ANP), substance P, and glucagon-like peptide 1, the latter translating into a decrease in fructosamine. Cardiac troponin and soluble ST2 levels, biomarkers of HF severity unrelated to NEP metabolism also decreased. While there was a ~4-fold increase in ANP, we observed no change in plasma brain natriuretic peptide (BNP) and plasma BNP activity, and a mild decrease in N-terminal proBNP (NT-proBNP) concentrations. Finally, we found a progressive increase in the relationship between BNP and NT-proBNP, which strongly correlated with an increase in T71 proBNP glycosylation (R2 = 0.94). Conclusion: sacubitril/valsartan rapidly and strongly reduced sNEP activity, leading to an increase in levels of NEP substrates.These data suggest a pleiotropic favourable impact of sacubitril/valsartan on the metabolism of HF patients with ANP rather than BNP as major effectors amongst natriuretic peptides.
Objectif : cette étude visait à évaluer les effets du sacubitril/valsartan (LCZ696) sur l'activité de la néprilysine (NEP), le métabolisme des peptides natriurétiques dans l'insuffisance cardiaque chronique (ICC) et à fournir des informations supplémentaires sur le mode d'action du médicament. Méthodes et résultats : nous avons recruté 73 patients souffrant d'ICC chez qui nous avons introduits le LCZ696 en remplacement de l’IEC ou ARA2 préalable. En plus de l'évaluation clinique et échocardiographique, les biomarqueurs plasmatiques ont été mesurés avant introduction du LCZ696 puis à J3 à et J90 après le début du traitement. L’introduction de LCZ696 a été associée à une diminution, liée à la dose, de l’activité de la néprilysine soluble (sNEP), tandis que la concentration en sNEP n’était pas modifiée. L’inhibition de la NEP se traduit par une augmentation de ses substrats tels que le peptide natriurétique auriculaire (ANP), la substance P et le peptide 1 semblable au glucagon, ce dernier se traduisant par une diminution de la fructosamine. Les taux de Troponine cardiaque et de ST2 soluble, ainsi que les biomarqueurs de la sévérité de l'ICC non liés au métabolisme de la NEP ont également diminué. Malgré une augmentation d'environ 4 fois de l'ANP, nous n'avons observé aucune modification du peptide natriurétique cérébral (BNP) et de l'activité du BNP plasmatique, et une légère diminution de la concentration du proBNP N-terminal (NT-proBNP). Enfin, nous avons trouvé une augmentation progressive de la relation entre le BNP et le NT-proBNP, fortement corrélée à une augmentation de la glycosylation du proBNP (R2 = 0,94). Conclusion : le LCZ696 a rapidement et fortement réduit l'activité de la sNEP, amélioré le métabolisme du glucose en partie via l'augmentation du GLP-1 et modérément réduit le NT-proBNP tout en laissant le BNP plasmatique inchangé. Ces données remettent en cause l'explication mécanistique actuelle des effets bénéfiques du LCZ696 sur l'ICC.
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