Métabolites circulants de la voie du tryptophane et réponse à l'immunothérapie chez les patients atteints de cancer : valeur prédictive et mécanisme de résistance - DUMAS - Dépôt Universitaire de Mémoires Après Soutenance Accéder directement au contenu
Mémoires Année : 2021

Circulating Tryptophan Predicts Survival and Response to Immune Checkpoint Inhibitors in Patients with Advanced Solid Tumors

Métabolites circulants de la voie du tryptophane et réponse à l'immunothérapie chez les patients atteints de cancer : valeur prédictive et mécanisme de résistance

Résumé

Introduction: despite remarkable success of immune checkpoint inhibitors (ICIs) targeting anti- programmed cell death protein 1 (anti-PD-1) or its ligand (PD-L1), only a minority of cancer patients derive long-term clinical benefit from these agents. Therefore, there is a crucial need to identify novel and reliable biomarkers of response or resistance to such treatments in order to select patients who are more likely to benefit. Given the known role of the indoleamine-2,3 dioxygenase (IDO1) in modulating antitumor immunity, we aimed to evaluate the circulating IDO1-associated metabolites, namely the kynurenine (Kyn) and tryptophan (Trp), as a possible biomarker of response to ICIs in patients with solid tumors. Methods: we analyzed the levels of circulating Kyn, Trp and Kyn/Trp ratio of plasma samples, collected before onset and on-therapy and measured by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), from two independent prospective cohorts of cancer patients treated with ICI (Discovery cohort, n=100; Validation cohort, n=292). We then investigated the correlation between these metabolites (Kyn, Trp and Kyn/Trp ratio), clinical benefit rate (durable clinical benefit versus non- durable benefit), progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) by Cox proportional hazards models. Results: in both Discovery and Validation cohorts, we found that elevated baseline level or Trp is associated with durable clinical benefit and better clinical outcome in cancer patients treated with ICI. We observed that circulating level of Trp inversely correlates with PD-L1 tumor expression. By subgroup analysis, we also showed that high circulating level is associated with prolonged survival in both PD-L1 negative and low CD8 T-cell density within tumors. In the Validation cohort, we also demonstrated that decrease of Trp level among patients receiving ICI correlates with worse clinical outcome and shorter survival, suggesting a possible mechanism of primary resistance. Conclusion: these novel clinical findings bring strong evidence for the role of circulating Trp as a potential biomarker of response to ICI and suggest that targeting Trp catabolic pathway, such as IDO1, may represent a promising approach to improve efficacy of cancer immunotherapy in combination with ICI.
Introduction : malgré le succès des inhibiteurs de checkpoint immunitaire (ICI) ciblant le PD-1 (anti-PD-1) ou son ligand (PD-L1), seule une minorité de patients atteint de cancer tire un bénéfice clinique à long terme de ces agents. Il est donc crucial d'identifier de nouveaux biomarqueurs fiables de réponse ou de résistance à ces traitements afin de sélectionner les patients les plus susceptibles d'en bénéficier. Compte tenu du rôle connu de l'indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO1) dans la modulation de l'immunité anti-tumorale, nous avons cherché à évaluer les métabolites circulants associés à l'IDO1, à savoir la kynurenine (Kyn) et le tryptophane (Trp), comme biomarqueur possible de la réponse aux ICIs chez les patients atteints de tumeurs solides. Méthodes : nous avons analysé les taux de Kyn, Trp et du rapport Kyn/Trp circulants dans des échantillons de plasma, prélevés avant et pendant le traitement et mesurés par dosage immuno- enzymatique (ELISA), provenant de deux cohortes prospectives indépendantes de patients atteint de cancer traités par ICI (cohorte Découverte, n=100 ; cohorte Validation, n=292). Nous avons ensuite étudié la corrélation entre ces métabolites (Kyn, Trp et ratio Kyn/Trp), la réponse clinique (bénéfice clinique durable versus bénéfice non durable), la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG) par des modèles de risques proportionnels de Cox. Résultats : dans les cohortes Découverte et Validation, nous avons constaté qu'un taux élevé de Trp avant traitement est associé à un bénéfice clinique durable et à une survie prolongée chez les patients traités par ICI. Nous avons observé que le taux circulant de Trp est inversement proportionnel à l'expression tumorale de PD-L1. En analyse de sous-groupe, nous avons également montré qu'un taux circulant élevé de Trp est associé à une survie prolongée dans les tumeurs PD-L1 négatives et avec une faible infiltration de cellules T CD8. Dans la cohorte de validation, nous avons également démontré que la diminution du taux de Trp chez les patients recevant l'ICI est corrélée avec un résultat clinique plus défavorable et une survie plus courte, suggérant un mécanisme possible de résistance primaire. Conclusion : ces résultats apportent des preuves solides du rôle du Trp circulant comme biomarqueur potentiel de la réponse aux ICI et suggèrent que le ciblage de la voie catabolique du Trp, tel que IDO1, pourrait représenter une approche prometteuse pour améliorer l'efficacité de l'immunothérapie anti-cancéreuse en association aux ICI.
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dumas-03352840 , version 1 (23-09-2021)

Identifiants

  • HAL Id : dumas-03352840 , version 1

Citer

Florent Peyraud. Métabolites circulants de la voie du tryptophane et réponse à l'immunothérapie chez les patients atteints de cancer : valeur prédictive et mécanisme de résistance. Sciences du Vivant [q-bio]. 2021. ⟨dumas-03352840⟩
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