Optimisation du transfert de gène dans les gamma-sarcoglycanopathies - DUMAS - Dépôt Universitaire de Mémoires Après Soutenance Accéder directement au contenu
Mémoires Année : 2020

Gene transfer optimization in gamma-sarcoglycanopathies

Optimisation du transfert de gène dans les gamma-sarcoglycanopathies

Résumé

Gamma-Sarcoglycanopathy (or Limb Girdle Muscular Dystrophy type 2C) is a rare genetic disorder caused by mutations in the gamma-sarcoglycan gene. These mutations cause the lack of expression of gamma-sarcoglycan, a protein that plays a fundamental role in maintaining the integrity of muscle cells during contraction. In these patients, degeneration of muscle cells leads to progressive weakness of pelvis and shoulder muscles. Heart and respiratory failure can also occur and lead to premature death. Currently, there is no treatment available for this disease. In this study, we explored a gene therapy approach, consisting of reintroducing the gamma- sarcoglycan gene into the body using an AAV8 vector. In order to make the expression of the protein most similar to the one expressed by unmutated gene, two approaches for optimizing the expression cassette of the vector were studied. The first approach consists in the introduction of a regulatory element (miR-208T), and the second in the comparison of different promoters. The results showed that the best promoter for this vector is the 3rd promoter.
La Gamma-Sarcoglycanopathie (ou dystrophie musculaire des ceintures de type 2C) est une maladie génétique rare, due à des mutations dans le gène de la gamma-sarcoglycane. Ces mutations empêchent l’expression de la gamma-sarcoglycane, une protéine indispensable au maintien de l’intégrité membranaire des cellules musculaires. Chez ces patients, la dégénérescence des cellules musculaires entraîne une faiblesse progressive des muscles du bassin et des épaules. Une atteinte du muscle cardiaque et une insuffisance respiratoire peuvent également survenir et conduire à une mort prématurée. Il n’y a à ce jour aucun traitement disponible pour cette maladie. Dans cette étude, nous avons exploré une approche de thérapie génique, consistant à réintroduire dans l'organisme le gène de la gamma-sarcoglycane grâce au vecteur AAV8. Deux approches d’optimisation de la cassette d’expression du vecteur ont été étudiées, afin de rendre l’expression de la protéine la plus proche possible de celle exprimée par un gène non muté. La première approche consiste en l’introduction d’un élément régulateur (miR-208T), et la seconde en la comparaison de différents promoteurs. Suite aux résultats de cette étude, le promoteur sélectionné pour la construction du vecteur est le promoteur 3.
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Origine : Fichiers produits par l'(les) auteur(s)

Dates et versions

dumas-03435100 , version 1 (18-11-2021)

Identifiants

  • HAL Id : dumas-03435100 , version 1

Citer

Fanny Lenglart. Optimisation du transfert de gène dans les gamma-sarcoglycanopathies. Sciences pharmaceutiques. 2020. ⟨dumas-03435100⟩
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