Development and stability of 100 µg/mL (0.01%) ophtalmic atropine solution for child myopia control
Développement et étude de stabilité de solutions ophtalmiques d’atropine à 100 μg/mL (0.01%) pour la prévention de l’évolution de la myopie en pédiatrie
Résumé
Myopia is an ophthalmic condition affecting more than 1/5th of the world population, especially children. Low-dose atropine eyedrops have been shown to limit myopia evolution during treatment. However, there are currently no commercial industrial forms available and there is little data published concerning the stability of medications prepared by compounding pharmacies. The objective of this thesis was to present the scientific and regulatory approach to obtain atropine eyedrops formulation and the stability study realized on this formulation. The study was to evaluate the stability of two 0.1 mg/mL atropine formulations (with and without antimicrobial preservatives) for 6 then 9 months in two different low-density polyethylene (LDPE) multidose eyedroppers. Analyses used were the following: visual inspection, turbidity, chromaticity measurements, osmolality and pH measurements, atropine quantification by a stability-indicating liquid chromatography method, breakdown product research, and sterility assay. In an in-use study, atropine quantification was also performed on the drops emitted from the multidose eyedroppers. All tested parameters remained stable during the 6 then 9 months period, with atropine concentrations above 94.7% (6 month) and 93.4% (9 months) of initial concentration. A breakdown product (tropic acid) did increase slowly over time but remained well below usually admitted concentrations. Atropine concentrations remained stable during the in-use study. Both formulations of 0.1 mg/mL of atropine (with and without antimicrobial preservative) were initially proved to be physicochemically stable for 6 months and then for 9 months at 25°C when stored in LDPE bottles, with an identical microbial shelf-life.
La myopie est une pathologie ophtalmique touchant plus d’un cinquième de la population mondiale et particulièrement les jeunes enfants. Un traitement local à base de collyre faiblement concentré en atropine a prouvé son efficacité dans le ralentissement du développement de la myopie. Cependant, il n’existe pas actuellement de spécialités commerciales disponibles sur le marché et les données de stabilité publiées concernant les préparations hospitalières à base d’atropine sont peu nombreuses. L’objectif de cette thèse est de présenter la démarche scientifique et règlementaire qui a permis d’aboutir à la formulation finale de collyres à base d’atropine et de présenter l’étude de stabilité réalisée. Cette étude a permis d’évaluer la stabilité de deux formulations d’atropine dosées à 0.1 mg/mL (avec et sans conservateur antimicrobien) pendant 6 puis 9 mois dans deux flacons multidoses différents en polyéthylène de basse densité (PEBD). Les analyses effectuées étaient les suivantes : inspection visuelle, turbidité, mesure de chromaticité, mesure du pH et de l’osmolarité, évaluation de la concentration en atropine via une méthode de chromatographie liquide haute performance indicatrice de stabilité, recherche des produits de dégradation, et essais de stérilité. Lors de l’étude dite « en conditions d’utilisation » ou « in-use », le dosage de l’atropine a également été effectué sur un pool de plusieurs gouttes émises depuis plusieurs flacons de collyre afin de connaître l’évolution de cette concentration au cours du temps dans des conditions réelles d’utilisation. Tous les paramètres évalués se sont avérés stables d’abord pendant 6, puis à posteriori, pendant 9 mois, avec une concentration en atropine de 94.7% (à 6 mois) et 93.4% (à 9 mois) de la concentration initiale. La concentration en acide tropique, principal produit de dégradation de l’atropine a augmentée progressivement au cours du temps mais est restée en dessous des seuils limites acceptables. La concentration en atropine est restée stable durant l’étude « en conditions d’utilisation ». Les deux formulations d’atropine à 0.1 mg/mL (avec et sans conservateur antimicrobien) conditionnées dans des flacons PEBD ont prouvé leur stabilité physico-chimique et microbiologique pendant 6 puis 9 mois à 25°C.
| Origine | Fichiers produits par l'(les) auteur(s) |
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