Interactions médicamenteuses entre aprépitant et chimiothérapies anticancéreuses substrats du cytochrome p3A4 : analyse de signaux de disproportionnalité extraits de la base mondiale de pharmacovigilance
Résumé
Introduction: Aprepitant, widely used for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting, exerts modest inhibitory and inductive effect on CYP3A4. Since several cytotoxic chemotherapies are CYP3A4 substrates, the question of the potential consequences of the drug-drug interactions (DDI) between aprepitant and these CYP3A4 substrates is a concern for health care professionals. We aimed to study real-life data on the consequences of this association, using a pharmacovigilance database. Methods: The WHO pharmacovigilance database was used to compare the proportion of adverse drug reactions (ADR) with twelve chemotherapeutic agents that are CYP3A4 substrates, alone and in combination with aprepitant, using the reporting odds ratio (ROR) with relevant 95% confident interval (95% CI). For each chemotherapy, a representative dose-dependent ADR was selected according to the preferred terms (PT) or the standardized MedDRA Queries (SMQ) of the Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA). The additive model was applied to detect drug-drug interactions. Results: We extracted 82,167 cases of ADR from Vigibase®. Concomitant exposure to ifosfamide and aprepitant was associated with a higher reporting of encephalopathy (no. of cases = 110; ROR = 300.3; 95% CI = 233.7-385.8). Concomitant exposure to trabectedin and aprepitant was associated with a higher reporting of rhabdomyolysis (no. of cases = 7; ROR = 121.9; 95% CI = 53.7-276.9). No DDI disproportionality signal was observed when aprepitant was associated with cyclophosphamide, doxorubicin, etoposide, irinotecan, taxanes and vinca-alcaloids, according to the additive model. Conclusion: This study highlights the need for further investigation, especially pharmacokinetic studies, of the aprepitant-ifosfamide interaction; and to investigate the aprepitant-trabectedine interaction to confirm or not the detected signal.
L’aprépitant, utilisé en prévention des nausées et vomissements chimio-induits, est un inhibiteur modéré et inducteur du CYP3A4. Plusieurs chimiothérapies étant métabolisées par ce cytochrome, la question des conséquences potentielles des interactions entre aprépitant et ces médicaments substrats se pose. L’objectif de cette étude est de mesurer si l’association de l’aprépitant à certaines chimiothérapies anticancéreuses peut être à l’origine d’une majoration des signaux de disproportionnalité d’effets indésirables dose-dépendants, à partir d’une base de données de pharmacovigilance. L’étude a été réalisée à partir de Vigibase®, la base mondiale de pharmacovigilance gérée par l’Organisation Mondiale de la Santé. Douze chimiothérapies anticancéreuses substrats du CYP3A4 ont été analysées. Pour chacune, un effet indésirable (EI) dose-dépendant représentatif a été sélectionné à l’aide des termes préférentiels (PT) ou des questions normalisées (SMQ) du Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA). Le reporting odds ratio (ROR) avec son intervalle de confiance à 95 % (IC95) a été utilisé pour l’analyse, et le modèle additif a été appliqué pour détecter les interactions médicamenteuses. 82 167 notifications ont été extraites de Vigibase®. Les signaux de disproportionnalité mesurés n’étaient pas significativement différents avec ou sans aprépitant pour les taxanes, l’étoposide, l’irinotécan, la doxorubicine et les vinca-alcaloïdes. Deux risques rapportés étaient statistiquement accrus en cas d’association avec l’aprépitant : celui d’encéphalopathie sous ifosfamide et celui de rhabdomyolyse sous trabectédine. Cette étude souligne la nécessité de poursuivre les essais, notamment pharmacocinétiques, sur l’interaction aprépitant-ifosfamide ; et d’investiguer l’interaction aprépitant-trabectédine pour confirmer ou non le signal retrouvé.
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