Preclinical and clinical pharmacokinetic - pharmacodynamic study of Hedgehog pathway inhibitor, vismodegib
Étude préclinique et clinique de la relation pharmacocinétique – pharmacodynamique d’un inhibiteur de la voie Hedgehog, le vismodégib
Résumé
This document presents the results of preclinical and clinical studies carried out in INSERM 1034 unit and Bordeaux University Hospital concerning the vismodegib, first hedgehog inhibitor, commercialized under the licensed name ERIVEDGE®. Vismodegib is indicated for patients with symptomatic metastatic basal cell carcinoma (BCC), or for advanced BCC when surgery and radiotherapy are not appropriate. Currently, standard dosing regimen of 150 mg per day is the only recommended. Efficacy of vismodegib in responder patients and lack of alternatives are counterbalanced by intolerance and heavy side effects leading to therapeutic discontinuation for 30 % of patients. The preclinical part of this work is the development and validation of a novel approach for oral delivery of drug permitting a more constant exposition of animals through the day. This new method will allow us to identify neurologic and vascular side effects of vismodegib, assessed with biological and comportemental tests in mice receving various doses of vismodegib for four month. The clinical study is a real-world pharmacokinetic-pharmacodynamic analysis in patients treated with vismodegib in order to validate a better-tolerated dosing regimen. The primary outcome is to evaluate the relationship between plasma concentrations of vismodegib and tolerance. The secondary outcomes are the evaluation of interindividual and intraindividual pharmacokinetic variabilities and the evaluation of the impact of parameters and covariates on vismodégib concentrations.
Ce travail est la synthèse des études préclinique et clinique réalisées au sein de l’unité INSERM 1034 et au sein du CHU de Bordeaux concernant le vismodégib, le premier inhibiteur de la voie Hedgehog, commercialisé sous le nom ERIVEDGE®. Le vismodégib est indiqué chez les patients adultes présentant un carcinome basocellulaire métastatique symptomatique ou un carcinome basocellulaire localement avancé pour lequel la chirurgie ou la radiothérapie ne sont pas appropriées. Le seul schéma posologique validé est de 150 mg par jour par voie orale. Son efficacité remarquable chez les patients répondeurs et l’absence d’alternatives thérapeutiques sont contrebalancées par une toxicité non-négligeable conduisant à l’interruption thérapeutique pour environ un tiers des patients. La partie préclinique consiste à développer un modèle d’administration continue par voie orale, permettant une exposition plus constante au médicament au cours du nycthémère chez la souris et à rechercher des toxicités neurologiques et vasculaires, objectivées par des tests biologiques et comportementaux, chez des animaux exposés au vismodégib à différentes doses pendant quatre mois avec ce nouveau modèle. La partie clinique correspond à une analyse pharmacocinétique / pharmacodynamique en vie réelle des patients traités par vismodégib en vue de proposer un nouveau schéma thérapeutique, mieux toléré chez l’homme. L’objectif principal est l’analyse de la relation entre les concentrations plasmatiques en vismodégib et la toxicité. Les objectifs secondaires sont l’analyse des variabilités pharmacocinétiques intra et interindividuelles et la recherche des covariables d’intérêt, expliquant ces variabilités.
Origine | Fichiers produits par l'(les) auteur(s) |
---|