Influence des polymorphismes CYP2D6, CYP3A4/A5 et ABCB1 sur les concentrations plasmatiques et la réponse clinique vis-à-vis de l’aripiprazole et du zuclopenthixol
Résumé
Le zuclopenthixol, neuroleptique typique, et l’Aripiprazole, antipsychotique atypique, sont tous deux métabolisés par les cytochromes 2D6 et 3A4 et pris en charge par la P-glycoprotéine. Cette étude a pour objectif de préciser l'influence des polymorphismes des gènes codant pour ces enzymes sur, d’une part, les concentrations plasmatiques et, d’autre part, la réponse clinique vis-à-vis de ces molécules. Celle-ci est évaluée au moyen de l’analyse des effets indésirables ainsi que des pourcentages d’arrêt et de switch à 3, 6 et 12 mois. Les données sont issues de l'étude prospective PsyMetab menée au CHUV de Lausanne depuis 2007. Pour le zuclopenthixol, des données d'une étude prospective menée de 2011 à 2012 ont également été utilisées. Une phénoconversion consistant à considérer les patients traités par des inhibiteurs forts du CYP2D6 comme des métaboliseurs faibles a été appliquée. Une augmentation des concentrations plasmatiques d'Aripiprazole et d'Aripiprazole plus déhydroaripiprazole a été montrée chez les métaboliseurs faibles et intermédiaires du CYP2D6 après phénoconversion. Ceci n'a pas été mis en évidence avec le zuclopenthixol. En revanche, pour cette molécule, il a été montré que les métaboliseurs ultrarapides présentaient des rapports concentration/dose significativement diminués par rapport aux métaboliseurs normaux. Les polymorphismes CYP3A4*22, CYP3A5*3, ABCB1 3435T et ABCB1 2677TA n'ont pas montré d'association significative avec les concentrations plasmatiques, pour aucune des deux molécules. Un pourcentage d'arrêt et de switch à 3 mois augmenté a été mis en évidence chez les patients porteurs d'un phénotype CYP2D6 extrême (métaboliseurs faibles et ultrarapides) traités par Aripiprazole. Concernant les effets indésirables de l'Aripiprazole, un risque plus important d'effets gastro-intestinaux, de constipation notamment, a été mis en évidence chez les patients porteurs du polymorphisme CYP3A5*1. Enfin, le génotype ABCB1 3435T/T était associé à un risque augmenté d'akathisie. Concernant le zuclopenthixol, les polymorphismes testés n'étaient pas associés à un risque augmenté d'effets indésirables. Cette étude est la première à mettre en évidence une influence des polymorphismes CYP2D6 sur le pourcentage d'arrêt et de switch chez les patients traités par Aripiprazole et à montrer des rapports concentration/dose diminués chez les métaboliseurs ultrarapides du CYP2D6 traités par zuclopenthixol.
