Study of cardiac vascular remodeling in a murine model of heart failure with preserved ejection fraction
Étude du remodelage vasculaire cardiaque chez un modèle murin d’insuffisance cardiaque a fraction d’éjection préservée
Résumé
Preserved Ejection Fraction Heart Failure (PEF-HF) is a common and severe clinical syndrome. The lack of a preclinical model that recapitulates the complex pathophysiology of PEF-HF in human patients is a significant barrier to the advancement of research and therapeutic innovation. A murine model of PEF-HF has been developed. The objective of this thesis was to characterize the myocardial microvascularization of this model. The research hypothesis is that the animals exhibit pathological myocardial hypertrophy, not associated with or disproportionate to its capillarity. Obesity-prone (OP) rats were fed ad libitum with a high-fat diet for 4 or 12 months and compared to obesity-resistant (OR) rats fed a standard diet. Metabolic criteria of the metabolic syndrome were present as early as 4 months of the diet and confirmed at 12 months. At 12 months, the animals also displayed systemic hypertension, cardiac hypertrophy, and diastolic dysfunction, defining the PEF-HF criteria. Capillary density of the free wall of the left ventricle was quantified using CD31 immunolabeling. The number of capillaries per cardiomyocyte was significantly reduced (p<0.01) in OP animals as early as 4 months and confirmed after 12 months of the diet. The relative gene expression of HIF-1, VEGF-A, VEGF-D, Ang-1, and Ang-2, the main mediators of angiogenesis, and the two VEGF receptors (flt-1 and KDR) was decreased at 12 months in OP animals compared to OR rats. These results support the hypothesis of angiogenesis pathway dysfunction and a reduction in capillary density leading to pathological cardiac hypertrophy. The early occurrence of capillary rarefaction in this model suggests that relative ischemia could contribute to the pathogenesis and progression of this pathological model, also characterized by apoptosis and fibrosis. This model, reflecting the etiopathogenesis, pathophysiology, and histopathology of PEF-HF in humans as well as feline hypertrophic cardiomyopathy (HCM), could be used to advance translational research and therapeutic innovation in this field.
L'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée (ICFEp) est un syndrome clinique fréquent et grave. L’absence de modèle préclinique, récapitulant la physiopathologie complexe de l’ICFEp chez le patient humain, est un réel obstacle à l’avancement de la recherche et à l’innovation thérapeutique. Un modèle murin d'ICFEp a été développé. L’objectif de cette thèse était de caractériser la microvascularisation myocardique de ce modèle. L’hypothèse de recherche est que les animaux présentent une hypertrophie pathologique du myocarde, non associée ou disproportionnée par rapport à sa capillarité. Des rats prédisposés à l'obésité (OP) étaient nourris ad libitum avec un régime riche en graisses pendant 4 ou 12 mois et comparés à des rats résistants à l'obésité (OR) nourris avec une alimentation standard. Les critères métaboliques du syndrome métabolique étaient présents dès 4 mois de régime et confirmés à 12 mois. A 12 mois, les animaux présentaient également une hypertension systémique, une hypertrophie cardiaque et une dysfonction diastolique, critères définissant l’ICFEp. La densité capillaire de la paroi libre du ventricule gauche a été quantifiée par immunomarquage au CD31. Le nombre de capillaires par cardiomyocyte était significativement réduit (p<0,01) chez les animaux OP dès 4 mois et confirmée après 12 mois de régime. L’expression génique relative de HIF-1, VEGF-A, VEGF-D, Ang-1 et Ang-2, les principaux médiateurs de l’angiogenèse et des deux récepteurs du VEGF (flt-1 et KDR) était diminuée à 12 mois chez les animaux OP par rapport aux rats OR. Ces résultats supportent l’hypothèse d’un dysfonctionnement des voies de l’angiogenèse et d’une réduction de la densité capillaire menant à une hypertrophie cardiaque pathologique. La précocité de la raréfaction capillaire dans ce modèle suggère qu’une ischémie relative pourrait participer à la pathogenèse et à l’évolution de ce modèle pathologique caractérisé également par de l’apoptose et de la fibrose. Ce modèle reflétant l’étiopathogénie, la physiopathologie et l’histopathologie de l’ICFEp chez l’homme mais également de la CMH féline, pourrait être utilisé pour faire avancer la recherche translationnelle et l’innovation thérapeutique dans ce domaine.
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