Etude de tolérance d'un virus oncolytique dérivé du virus de la vaccine armé d'un gène thérapeutique en combinaison à la flucytosine chez des chiens beagles sains - DUMAS - Dépôt Universitaire de Mémoires Après Soutenance
Master Thesis Year : 2020

Safety study of an oncolytic virus derived from vaccinia virus and armed with a terapetic gene on healthy beagles dogs

Etude de tolérance d'un virus oncolytique dérivé du virus de la vaccine armé d'un gène thérapeutique en combinaison à la flucytosine chez des chiens beagles sains

Abstract

The oncolytic virotherapy is a target therapy allowing the fight against unresecable and conventional treatment resistant tumors. Genetical modification of some virus allows a replication and lysis in cancerous cells only. Oncolytic virotherapy is based on injections of virus replicating in tumor cells, leading to their lyses and sometimes to the expression of therapeutic proteins. Similarities of canine and human tumors make the dog a good translational model for studies. It allows in a first approach safety in healthy dog and thus efficacity studies in dogs with spontaneous tumors. The aim of this study is to check TG6002 tolerance paired with 5-FC. TG6002 is a vaccina virus double delation and armed with therapeutical gene. The delations allow targeting tumoral cells. The therapeutical gene FCU1 allows to transform pro-drug 5-FC into a cytotoxic drug 5-fluorouracil. The second aim is to check the lack of environmental viral shedding. The unical intramuscular injection of TG6002 on four healthy dogs allowed us to show a good tolerance based on clinical, haematological, biochemical examinations and to determine the maximal tolerated dose which is 5*107 PFU/kg. Daily administration of 5-flucytosine (200mg/kg/day) on 3 healthy beagle dogs created some cutaneous lesions located in chops, philtrum, around eyes and on scrotum for the male. Those lesions appeared between 10 days after the treatment beginning on all studied animals. They retroceded since the 5-flucytosine was stopped. No other side effects as clinical , haematological or biochimical was observed. Three intramucular injections of TG6002 (5x10 7 PFU/kg) every seven days paired with the administration of 5- FC (200mg/kg/day) during 21 days has been done on three healthy dogs. During this study, disgestive disorders healing with the treatment appeared. No major side effect was higlight on other dogs. No heamatological or biological side effects have been noticed. The lack of environmental viral shedding was checked during these studies. The good tolerability of TG6002 paired with 5-flucytosine on healthy dogs enables efficacity studies in dogs with spontaneous tumors.
La virothérapie oncolytique est une thérapie ciblée permettant la lutte contre les tumeurs non opérables et résistantes aux traitements conventionnels. Cette thérapie est basée sur l’injection de virus génétiquement modifiés se répliquant dans les cellules tumorales entrainant ainsi leurs lyses et parfois l’expression des protéines thérapeutiques. Les similitudes entre les tumeurs canines et humaines font du chien un bon modèle lors d’étude translationnelle. Cela nécessite cependant dans un premier temps la réalisation d’étude de tolérance chez les chiens sains puis d’études d’efficacité chez des chiens présentant un cancer spontané. L’objectif de ce travail est de vérifier l’innocuité du TG6002, de la 5-flucytosine puis de la combinaison des deux. Le TG6002 est un virus dérivé du virus de la vaccine doublement délété et armé d’un gène thérapeutique. Les délétions permettent un ciblage des cellules tumorales. Le gène thérapeutique FCU1 permet la transformation d’une pro-drogue, la 5-flucytosine, en molécule cytotoxique le 5-fluorouracil. Le second objectif est de vérifier l’absence d’excrétion virale dans l’environnement lors d’injection de TG6002. L’injection unique de TG6002 par voie intramusculaire chez quatre chiens sains a permis de constater une bonne tolérance sur la base des examens cliniques, hématologiques et biochimiques et de définir la dose maximale tolérée (5x107PFU/kg). L’administration de la 5-flucytosine (200mg/kg/jour) par voir orale à 3 chiens beagles sains a entrainé l’apparition de lésions cutanées localisées aux babines, au philtrum, aux pourtours des yeux et au scrotum. Ces lésions sont apparues après 10 jours chez tous les animaux de l’étude et ont rétrocédé lors de l’arrêt de la 5-flucytosine. Aucun effet secondaire clinique, hématologique ou biochimique n’a été constaté. Trois injections intramusculaires de TG6002 (5x107 PFU/kg) à 7 jours d’intervalles associées à l’administration de la 5-FC (200mg/kg/j) pendant 21 jours ont été réalisées chez trois chiens sains. Lors de cette étude, un chien a présenté des troubles digestifs ayant rétrocédé avec les traitements. Aucun effet secondaire majeur n’a été mis en évidence chez les deux autres chiens. Aucune anomalie hématologique ou biochimique n’a été constatée. Ces études ont également permis de vérifier l’absence d’excrétion virale de TG6002 dans l’environnement. La bonne tolérance du TG6002 en association à la 5-flucytosine chez des chiens sains permet d’envisager la réalisation d’étude d’efficacité chez des chiens atteints de tumeurs spontanées résistantes aux traitements conventionnels.
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Anaïs Corteyn. Etude de tolérance d'un virus oncolytique dérivé du virus de la vaccine armé d'un gène thérapeutique en combinaison à la flucytosine chez des chiens beagles sains. Médecine vétérinaire et santé animale. 2020. ⟨dumas-04780028⟩
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