Clinico-pathological and molecular characterization of breast carcinomas with osteoclast-like giant cells
Caractérisation clinico-pathologique et moléculaire des carcinomes mammaires à cellules géantes osteoclast-like du stroma
Résumé
Breast carcinomas with osteoclast-like giant cells (COGC) are very rare. They show distinct stromal features, but their molecular characteristics remain insufficiently known. We report clinical and pathology data for 16 CCGO, and whole exome sequencing (WES) (8 COGC tumor/normal pairs) and RNA-seq results (7 COGC and 7 matched non-COCG Ca) for a subset of cases.Histology subtypes of COGC were: 11 (69%) non-specific type Ca(NST), four (25%) metaplastic Ca(MC) and one mixed NST/lobular Cawith focal COGC. Median age at diagnosis (years) was 46 (33-68) for COGC-NST and 72.5 (53-84) forCOGC-MC. Median tumor size was 18mm (6-32) for COCG-NST and 30mm (21-35) for COCG-MC. Elston-Ellis grade was 1 (n=4), 2 (n=6) or 3 (n=1) for COCG-NST and 3 for all COCG-MC. All COGC-NST were ER+, PR+, HER2-, Ki67 was <14% in 5 (45%) cases. All COGC-MC were triple-negative with Ki67>20%. Two COGC-NST and the mixed case had axillary lymph nodemetastases. AllCOGC-TNS patients were alive disease-free atmedian follow-up of 71 months(21-128) for COCG-TNS andone COCG-MC patient had inoperable recurrence, median follow-up 27 months (10-74). The patient with mixed Cadied of disease (metastases were non-COGC). There was evidence of recent or past stromal hemorrhage in all COGC casesand only one control. CD68+ infiltrate and CD34+ vessels were significantly more abundant in COGC than in controls, while CD163+ infiltrate and tumor-infiltrating lymphocytes were not. WES revealed mutations inPIK3CA(n=2), MAP3K1(n=1), MAP2K4(n=1), AKT1(n=1) and BRAF(n=1), but notTP53. Most cases (n=6)had simplex genomic profiles; 11p gain/16q loss (n=2), 8p loss (n=1), 16q loss (n=2) were seen. Transcriptomic profiles of COGC differed strikingly from controls. Upregulated pathwaysincluded osteoclast maturation and function. There was significant upregulation ofRANK,RANKLand downregulation ofOPG.
Conclusion: most COCG are luminal A or B IC-NST in young patients,and a subset are MC. Their genomics are somewhat similar to non-COCG luminal IC-NST except for absence ofTP53mutations, but gene expression profiles are strikingly different. Exploring the RANK/RANKL/OPG axis appears warranted.
Conclusion: most COCG are luminal A or B IC-NST in young patients,and a subset are MC. Their genomics are somewhat similar to non-COCG luminal IC-NST except for absence ofTP53mutations, but gene expression profiles are strikingly different. Exploring the RANK/RANKL/OPG axis appears warranted.
Les carcinomes mammaires à cellules géantes osteoclast-like (CCGO) sont très rares. Ils montrent un phénotype très particulier du stroma, mais ne sont pas suffisamment connus sur le plan moléculaire. Cette étude présente les caractéristiques clinico-pathologiques de 16 CCGO, une caractérisation histopathologique de leur stroma comparé à une cohorte contrôle et les premiers résultats de séquençage d’exome (pour 8 CCGO) et des ARN (7 CCGO et 7 cas contrôles) dans les CCGO.
Les types histologiques des CCGO étaient : le carcinome infiltrant de type non spécifique (TNS), n=11 (69%) (CCGOTNS), le carcinome métaplasique, n=4 (25%) (GGCO-MP) et un cas mixte TNS et lobulaire avec et sans cellules géantes. L’âge médian au diagnostic était de 46 ans (33-68) pour les CCGO-TNS et de 72.5 (53-84) pour les CCGOMP. La taille tumorale médiane était de 18mm (6-32) pour les CCGO-TNS et 30mm (21-35) pour les CCGO-MP. Le grade d’Elston-Ellis était de 1 (n=4), 2 (n=6) or 3 (n=1) pour les CCGO-TNS et de 3 pour tous les CCGO-MP. Tous les CCGO-TNS étaient RO+, RP+ et HER2- et Ki67 était <14% dans 5 cas (45%). Les CCGO-MP étaient tous de phénotype triple-négatif avec un Ki67 élevé.
Deux CCGO-TNS et la tumeur mixte montraient des métastases ganglionnaires axillaires. Tous les patients CCGOTNS étaient en rémission à 71 mois de suivi médian (21-128). Pour les CCGO-MP, suivi médian 27 mois (10-74), une patiente a eu une récidive inopérable à la paroi thoracique. La patiente atteinte de carcinome mixte est décédée de maladie métastatique (les métastases étaient dépourvues de CGOL). Tous les CCGO montraient des signes d’hémorragie stromale récente ou ancienne, contrairement à la cohorte contrôle. L’infiltrat stromal à cellules CD68+ et la densité en microvaisseaux CD34+ étaient significativement plus élevés dans les CCGO que dans le groupe contrôle, alors qu’il n’existait pas de différence significative pour l’infiltrat stromal à cellules CD163+ ou les TILs.
Le séquençage d’exome a montré des mutations de PIK3CA (n=2), MAP3K1 (n=1), MAP2K4 (n=1), AKT1 (n=1) et BRAF (n=1), mais pas de TP53. La plupart de cas (n=6) avaient un profil génomique simplex ; des gains de 11p/perte de 16q (n=2), pertes de 8p (n=1) et pertes de 16q (n=2) ont été observées. Les profils transcriptomiques des CCGO étaient très distincts des cas contrôles. Les gènes surexprimés comprenaient des gènes impliqués dans la différentiation et la fonction d’ostéoclastes. Il existait une surexpression significative de RANKL et RANK et une sous-expression d’OPG.
Conclusion : la plupart de CCGO sont des CI-TNS de type luminal A ou B survenant chez des patientes jeunes, et une partie sont des carcinomes métaplasiques. Leurs profils génomiques sont similaires à ceux des carcinomes luminaux A, mais leurs profils transcriptomique sont très différents. L’exploration de l’axe RANK/RANKL/OPG paraît justifiée.
Les types histologiques des CCGO étaient : le carcinome infiltrant de type non spécifique (TNS), n=11 (69%) (CCGOTNS), le carcinome métaplasique, n=4 (25%) (GGCO-MP) et un cas mixte TNS et lobulaire avec et sans cellules géantes. L’âge médian au diagnostic était de 46 ans (33-68) pour les CCGO-TNS et de 72.5 (53-84) pour les CCGOMP. La taille tumorale médiane était de 18mm (6-32) pour les CCGO-TNS et 30mm (21-35) pour les CCGO-MP. Le grade d’Elston-Ellis était de 1 (n=4), 2 (n=6) or 3 (n=1) pour les CCGO-TNS et de 3 pour tous les CCGO-MP. Tous les CCGO-TNS étaient RO+, RP+ et HER2- et Ki67 était <14% dans 5 cas (45%). Les CCGO-MP étaient tous de phénotype triple-négatif avec un Ki67 élevé.
Deux CCGO-TNS et la tumeur mixte montraient des métastases ganglionnaires axillaires. Tous les patients CCGOTNS étaient en rémission à 71 mois de suivi médian (21-128). Pour les CCGO-MP, suivi médian 27 mois (10-74), une patiente a eu une récidive inopérable à la paroi thoracique. La patiente atteinte de carcinome mixte est décédée de maladie métastatique (les métastases étaient dépourvues de CGOL). Tous les CCGO montraient des signes d’hémorragie stromale récente ou ancienne, contrairement à la cohorte contrôle. L’infiltrat stromal à cellules CD68+ et la densité en microvaisseaux CD34+ étaient significativement plus élevés dans les CCGO que dans le groupe contrôle, alors qu’il n’existait pas de différence significative pour l’infiltrat stromal à cellules CD163+ ou les TILs.
Le séquençage d’exome a montré des mutations de PIK3CA (n=2), MAP3K1 (n=1), MAP2K4 (n=1), AKT1 (n=1) et BRAF (n=1), mais pas de TP53. La plupart de cas (n=6) avaient un profil génomique simplex ; des gains de 11p/perte de 16q (n=2), pertes de 8p (n=1) et pertes de 16q (n=2) ont été observées. Les profils transcriptomiques des CCGO étaient très distincts des cas contrôles. Les gènes surexprimés comprenaient des gènes impliqués dans la différentiation et la fonction d’ostéoclastes. Il existait une surexpression significative de RANKL et RANK et une sous-expression d’OPG.
Conclusion : la plupart de CCGO sont des CI-TNS de type luminal A ou B survenant chez des patientes jeunes, et une partie sont des carcinomes métaplasiques. Leurs profils génomiques sont similaires à ceux des carcinomes luminaux A, mais leurs profils transcriptomique sont très différents. L’exploration de l’axe RANK/RANKL/OPG paraît justifiée.
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