Validation d'une méthode de dosage du Vémurafénib par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem (LC-MS/MS) à partir d'une goutte de sang séché (DBS) : application dans une cohorte pédiatrique atteinte d'histiocytose langerhansienne
Résumé
Ces dernières années, l’intérêt des méthodes de micro-échantillonnage sous forme de sang séché
sur buvard (DBS : Dried Blood Spot) a gagné en popularité dans les communautés biomédicales.
L’absence d’approche simple et universelle pour surmonter les problèmes liés à la qualité du
prélèvement et à l’absence de volume précis recueillis ont été des obstacles majeurs à sa mise en
oeuvre généralisée, jusqu’au développement récent de dispositifs de micro-échantillonnages
volumétriques. La découverte de l‘implication des mutations BRAF dans l’histiocytose
langerhansienne (HL) représente une avancée majeure et a permis une amélioration
thérapeutique considérable grâce à l’utilisation des thérapies ciblant la voie des MAPK comme le
vémurafénib (VMF). Le manque de données pharmacocinétiques dans cette population et la
nécessité d’un suivi thérapeutique pharmacologique (STP) justifient le développement d’une
méthode de dosage adaptée. L’objectif de cette étude a été la mise au point et la validation d’une
méthode de dosage du VMF par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en
tandem (LC-MS/MS) à partir de DBS prélevés à l’aide de dispositifs volumétriques. La méthode a
ensuite été appliquée au dosage du VMF dans une cohorte d’enfants atteints d’HL (n=8) afin de
comparer et corréler les concentrations obtenues aux concentrations plasmatiques. Avec un
prétraitement minimaliste et rapide de l’échantillon, la linéarité a été validée sur un intervalle de
1 à 100 μg/mL avec une justesse et une fidélité satisfaisante (biais et CV <20%). Le VMF sur DBS
semble stable à des températures extrêmes (-20°C ou 60°C) pendant une semaine encourageant
la possibilité de transferts des dispositifs par voie postale. Au total, dix paires d’échantillons
(plasma et DBS) ont été obtenues et ont permis de calculer les concentrations plasmatiques à
partir de l’analyse réalisée sur DBS. Le modèle de prédiction des concentrations plasmatiques de
VMF à partir des DBS est satisfaisant et encourage à réaliser le STP en routine sur DBS. Ce mode
de prélèvement est une alternative intéressante à l’analyse de sang veineux traditionnel et devient
un outil majeur pour améliorer l’accès au STP dans des pays où le dosage n’est pas réalisé. La
méthode analytique est adaptée aux cibles thérapeutiques d’adultes atteints de mélanomes et
encourage le développement de ces méthodes à d’autres inhibiteurs de tyrosine kinase.
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