Implémentation et optimisation d'études de dégradation forcée en pré-développement pour l'amélioration du screening des formulations = Implementation and optimization of pre-development forced degradation studies for formulation screening improvement
Résumé
The thesis presented here mainly hinged on the implementation of the most predictive and rapid way to determine formulation factors influencing sensitivity of drugs when exposed to several stress conditions: pH variation, heat, light exposure, oxidation for example, in order to produce stable injectable solutions in syringes. The first part deals with the context in which this study was held and explains more precisely the mission. The more important advantage of pre-development forced degradation studies will be a time and cost benefit. Those tests will permit to determine earlier the optimal molecule stability conditions when put in solution and will help in the setting of final formulation parameters avoiding the wait for pre-stability results. The second part describes the bibliographic study held to find which kind of condition can influence molecules sensitivity, what kind of parameters can easily be tested and what the existing tests are. The research of stability information concerning the drug, named X, chosen to be developed by the team will also be developed. The third part develops studies performed in the formulation laboratory on the molecule X. Those studies were helpful to set the optimum formulation stability pH, to highlight the advantages of the inerting process to protect this molecule sensitive to oxidation, the possible interactions between formulation and syringes components and finally the formulation capability to undergo autoclaving cycles without excessive degradation. Repeatability of this method was evaluated and an extrapolation was calculated to estimate the formulation behavior at 25°C.
Le travail présenté est axé sur l'implémentation d'une méthode rapide et facile pour réunir des données sur la sensibilité des principes actifs et la stabilité des formulations face à différentes conditions drastiques de pH, chaleur, lumière, oxygène... La première partie présente le contexte de l'étude et explique de façon plus précise la mission. Le principal avantage des études de dégradations forcées en pré-développement sera un gain de temps et d'argent. Ces tests permettront de connaître précocement les conditions de stabilité optimales d'un principe actif en solution et aideront donc à la détermination des paramètres finaux de formulation. Dans la seconde partie, une étude bibliographique est menée afin de rechercher quelles conditions peuvent influencer la sensibilité des molécules, quels paramètres de la formulation peuvent être testés facilement en laboratoire et s'il existe des tests déjà pratiqués. Une recherche bibliographique sur la sensibilité du premier actif, nommée X, choisi pour subir les tests de dégradation forcée lors de son développement sera aussi développée. La troisième partie décrit les études menées sur X à l'échelle du laboratoire. Elles ont permis d'aider à la détermination du pH optimum de stabilité de la formulation. L'avantage de l'inertage pour protéger ce principe actif sensible à l'oxydation a aussi été montré. Les interactions possibles entre la formulation et les constituants de la seringue ont été étudiées ainsi que la capacité pour la formulation de subir des cycles d'autoclavage sans engendrer de dégradations excessives. La reproductibilité de la méthode a été évaluée et une extrapolation des résultats à 25°C a été calculée.